Tamoxifen and Uterine Cancer

非ステロイド抗エストロゲン剤であるタモキシフェンは、乳癌の女性に対する補助療法として広く使用されている。 米国で承認されています。 米国食品医薬品局（FDA）より、以下の適応症で承認されています。

• 乳癌の術後補助療法

• 転移性乳癌の治療

• 高リスク女性における乳癌発症抑制

産婦人科医は乳癌およびそのリスクを有する女性の治療に頻繁に従事しているからであり、そのため乳癌の予防および治療法の確立が重要であり、乳癌の予防および治療法の確立が重要である。 タモキシフェン投与中の女性の適切なフォローアップに関する助言のために相談されることがある。 この委員会意見の目的は、タモキシフェン投与中の女性における子宮体癌のリスクを検討し、予防と発見のためのケアを推奨することである

タモキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）として知られる薬剤群の1つである。 タモキシフェンの主な治療効果は抗エストロゲン作用によるものであるが、この薬剤はまた適度なエストロゲン活性を有している。 標準的な投与量では、タモキシフェンは子宮内膜増殖、過形成、ポリープ形成、浸潤癌、子宮肉腫と関連しているかもしれない。

ほとんどの研究で、タモキシフェンを服用中の女性の内膜癌発症の相対リスク上昇は、年齢をマッチさせた集団に比べて2～3倍であることが分かっている1 2 3. タモキシフェン治療を受けた女性における子宮内膜癌のリスクのレベルは、用量と時間に依存する。 タモキシフェン（20mg／日）治療を受けている人に発生する腫瘍の病期、悪性度、組織型及び生物学的性質は、一般集団に発生するものと変わらないことが研究により示唆されている3 4. しかし、より高用量のタモキシフェン（40 mg/d）を投与された女性では、生物学的により侵襲的な腫瘍が発生しやすいという報告もある5。

全米外科的補助乳・腸プロジェクトの初期の研究では、タモキシフェン使用者の20 mg/d投与時の子宮内膜がん発生率は1,000患者年あたり1.6であるのに対して、0.この試験において、乳癌からの5年無病生存率は、タモキシフェン群でプラセボ群より38％高く、子宮内膜癌発症のわずかなリスクは、タモキシフェン療法が乳癌女性にもたらす大きな生存利益を上回ると示唆されました 3. タモキシフェン治療を10年間継続すると、乳癌の再発と死亡のリスクはさらに減少した6。 乳癌患者を対象とした National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project の全試験のアップデートでは、子宮内膜癌の発生率は、タモキシフェン投与群では 1,000 人年当たり 1.26 人、プラセボ群では 1,000 人年当たり 0.58 人でした 7.

平滑筋肉腫、癌肉腫、高悪性度内膜間質肉腫、腺肉腫、他に特定されない肉腫からなる子宮肉腫はまれで、浸潤性子宮癌全体の8％を占めると推定される8。 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectによる乳癌治療試験のレビューでは、タモキシフェン治療を受けた女性の肉腫発生率は10万患者年当たり17人で、プラセボ群ではゼロでした7。 同様に、乳癌予防試験の一環として、高リスクの女性でタモキシフェンを服用し、追跡期間中央値6.5年の別の試験でも、肉腫の発生率は10万人年当たり10人でした。これは、一般集団の10万年当たりの発生率が1〜2であることと比較すると、高い発生率であることがわかります9。

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectの予防試験（P-1）のデータは，タモキシフェンによる予防で浸潤性，非浸潤性乳癌のリスクが顕著に減少することを示唆している。 しかし、この試験では、子宮内膜癌の発症リスク比は、タモキシフェン使用女性ではプラセボ投与女性に比べて2.53であった10。 さらに、タモキシフェンが他の病理組織学的状態と同様に子宮内膜悪性腫瘍を誘発する能力は、閉経前女性と閉経後女性で異なるようである。 高リスク女性を対象とした予防試験において、49歳以下の女性では、タモキシフェン投与群とプラセボ投与群の間で子宮内膜癌発生率に統計的有意差はありませんでした。しかし、50歳以上の女性では、タモキシフェン投与群とプラセボ投与群でリスク比4.01（95％信頼区間、1.70-10.90）でした。 また、年間悪性腫瘍発生率は、タモキシフェン投与群では1,000人あたり3.05人、プラセボ投与群では1,000人あたり0.76人であった10。 乳癌女性の別の研究では，閉経前女性は治療を受けていてもいなくても，超音波検査での子宮内膜厚，子宮体積，病理組織学的所見に違いはなかったが，閉経後女性でタモキシフェン治療を受けた女性は有意に多くの異常があった11。

タモキシフェンを使用している無症状の女性に対し，異常内膜増殖や内膜癌をスクリーニングするいくつかのアプローチも検討されてきている。 タモキシフェンによる上皮下間質肥大のため、無症状のタモキシフェン使用者における子宮内膜厚の超音波測定と異常病理との相関は低い12。 タモキシフェンを使用している無症状の女性において、ルーチンの経膣超音波検査、子宮内膜生検、またはその両方を用いた子宮内膜癌のスクリーニングは、有効であることが示されていない13 14 15。 無症状の閉経後タモキシフェン投与女性は、子宮内膜病理診断のためのルーチン検査を受けるべきではないが、超音波ヒステリシス検査は、必要に応じて解剖学的変化を除外または検出する際の精度を向上させた16.

他のデータは、閉経後患者の低リスク群と高リスク群を乳癌に対するタモキシフェン療法開始前に特定できる可能性を示唆している17 18 19.。 治療前のスクリーニングにより、新たに乳癌と診断された閉経後患者510人（16.7％）のうち、良性ポリープを持つ無症候性患者85人が同定された。 すべてのポリープを摘出した。 ポリープ切除時に、2名の患者に異型過形成があり、その後、子宮摘出術が行われた。 残りはタモキシフェン（20 mg/日）で最長5年間治療された。 異型過形成の発生率は、初期病変のある群では11.7％、病変のない群では0.7％であり（P<.0001）、18倍のリスク上昇となった。 また，ポリープの発生は，初期病変のある群では17.6％であったのに対し，ない群では12.9％であった。 閉経前女性，閉経後女性ともにタモキシフェン使用による二次的な子宮内膜ポリープ形成のリスクは高い 20.8798>

黄体ホルモンの同時使用は非対抗エストロゲン投与患者における子宮内膜増殖症とがんのリスクを低減するが，タモキシフェン投与女性の乳がん経過や子宮内膜に対するプロゲストンの効果は不明であった。 したがって、タモキシフェンを服用している女性のリスクを下げる手段として、このような使用を推奨することはできない。

• これらのデータに基づき、委員会は以下を推奨している：

  追加利益を示す新しいデータに基づいて、タモキシフェンの使用を10年まで延長できる。

• タモキシフェンを服用している女性は、子宮内膜増殖、子宮内膜増殖症、子宮内膜がん、子宮肉腫のリスクについて知らされるべきです。 また、血性分泌物、点状出血、染色、白斑など、膣の異常症状を速やかに報告するよう促す必要があります。

• 異常な膣出血、血性分泌物、染色、点状出血は調査する必要があります。

• タモキシフェン服用中の閉経後女性には、内膜増殖または癌の症状を注意深く監視することが必要です。

• タモキシフェンによる治療を受けている閉経前の女性は、子宮体癌のリスクの増加は知られておらず、そのため、通常の婦人科治療以外に追加の監視を必要としない。

• 患者が子宮内膜癌の高リスクと特定されていない限り、タモキシフェン使用の女性において子宮内膜がんの早期発見の増加に有効とは証明されていない。

• 新たなエビデンスは，閉経後女性におけるタモキシフェン治療による異型過形成の発症について，治療前の良性子宮内膜ポリープの有無に基づいて，高リスク群と低リスク群が存在することを示唆している。 したがって、タモキシフェン治療開始前に、経膣超音波検査、必要に応じて超音波ヒステリシス検査、または診察室での子宮鏡検査による閉経後女性の治療前のスクリーニングの役割があるかもしれない。

• 異型子宮内膜過形成が発症したら、適切な婦人科管理を開始し、タモキシフェンの使用を再評価すべきです。 タモキシフェン治療の継続が推奨され、患者がそのリスクを受け入れた場合、異型子宮内膜増殖症の女性では子宮摘出が検討されなければならない。 子宮内膜癌に対する子宮摘出術後にタモキシフェンの使用を再開する場合は、女性の乳房ケアを担当する医師と相談して行うことができる。