神経変性疾患を取り巻く多くの謎の1つは、なぜこのように多様な形で症状が現れるのか、ということです。 アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（運動ニューロン疾患としても知られている）などの疾患は、それぞれ神経系の異常の中核部分によって定義されますが、影響を受けた人の脳の反応はそれぞれ少しずつ異なっています。 さらに、これらの疾患はそれぞれ異なるタンパク質が細胞内や細胞周辺に異常に蓄積することで発症しますが、タンパク質の凝集体によっては、複数の神経変性疾患を引き起こすことがあります。 どうしてこのようなことが起こるのだろうか？ Pengら1名は、『Nature』誌オンライン版で、異なる種類の細胞が1つのタンパク質であるα-シヌクレインの構造的に異なる形態を蓄積するという説得力のある証拠を提示している。 正常なタンパク質の多くは、タンパク質のアミノ酸配列に強く支配された特徴的なコンフォメーションに折り畳まれます。 しかし、加齢に伴う神経変性疾患では、ある種のタンパク質がミスフォールドし、同じ種類の他のタンパク質もミスフォールドして互いにくっつくように誘導する。 このように、異常な分子構造は、シードタンパク質凝集と呼ばれる結晶化のようなプロセスによって伝播していく2。 通常、α-シヌクレインは主に神経末端に存在する。 例えば、パーキンソン病やレビー小体型認知症は、レビー小体病（LBD）と総称される疾患である。 さらに進行性の脳疾患である多系統萎縮症（MSA）では、ミスフォールドしたα-シヌクレインが、グリア細胞質内封入体として知られる塊となって、主にオリゴデンドロサイト3という神経細胞を支持する細胞に蓄積されます。
なぜMSAとLBDでα-シヌクレインの凝集体が異なる細胞種で主に見られるのかは不明であった。 どちらの症状でもα-シヌクレインは一般的に変異していないため、アミノ酸配列の違いに起因するものではありません4,5。 しかし、これまでの研究により6、LBDの異常なα-シヌクレインはMSAのそれとは構造的にも機能的にも異なることが分かっています。 これらの変異した分子状態は、タンパク質株として知られています7。 MSA株は、感受性の高いマウスの脳に注射すると、ヒトのMSAと同様の致死的な疾患を引き起こします。 一方、LBD株を注射すると、このモデルにおいて疾患の主要な徴候を誘発することができません8。
Pengらは、このα-シヌクレインの効力の違いの背後にある原因を調査することに着手しました。 著者らはまず、MSA患者のオリゴデンドロサイトにおけるタンパク質凝集体が、LBDを持つ人の神経細胞における凝集体とは構造的に異なることを確認しました。 MSAでは、少数のニューロンがα-シヌクレインの凝集体を保有しているが、これらの凝集体はLBDのコンフォメーションを示すことがわかった。したがって、2つの株は、異なる細胞型ではあるが、同じ脳を占有することができるのだ。 次に研究チームは、培養細胞をそれぞれの株に暴露し、MSA由来のα-シヌクレインは、LBD由来のタンパク質よりも約1,000倍凝集を強力に誘導することを発見しました。 この in vivo 実験では、MSA 由来のシードは LBD 由来のシードよりも凝集の播種にはるかに効果的であることが確認されました。 しかし、このシードは神経細胞でのみ凝集を誘発し、オリゴデンドロサイトでは誘発されませんでした。 オリゴデンドロサイトは通常、α-シヌクレインをほとんど産生しない9。 そこで著者らは、オリゴデンドロサイトでのみα-シヌクレインを発現するように、マウスを遺伝子操作した。 そして、MSA株またはLBD株の種子を用いて、これらのマウスのオリゴデンドロサイトにα-シヌクレインの凝集を誘導できることを見出したが、やはりMSA株の方がはるかに強力であった。 重要なことは、注入した種子の種類にかかわらず、出現した凝集体は常にMSA株であったということである。 最後に、Pengらは、破裂したオリゴデンドロサイトまたはニューロンから分離した細胞材料に、凝集していない合成α-シヌクレインを暴露したところ、オリゴデンドロサイトホモジネートは、ニューロンホモジネートよりも大きな播種力を持つ株へとタンパク質を凝集させることがわかった。 このことから、オリゴデンドロサイトの未同定の因子が、MSA株の形成を促進しているように思われる。
著者らの実験を総合すると、オリゴデンドロサイトは、オリゴデンドロサイトとニューロンの両方で強固に凝集を引き起こすα-シヌクレインの構造変種を生成することが示された。 オリゴデンドロサイトはMSA株を特異的に生成するのに対し、ニューロンはLBD株を優先的に生成するのである（図1）。 著者らは、細胞タイプに特異的な因子が、異常なα-シヌクレイン凝集体の分子構造と特徴的な有害特性を制御していると結論付けている。 さらに、MSA株の強固な播種能力が、MSAの積極的な臨床的進行に寄与していることを示唆している
図1｜αシヌクレイン蛋白質の異なる株。 パーキンソン病やレビー小体型認知症（以下、レビー小体病と総称）では、LBD株と呼ばれるα-シヌクレインのミスフォールドが主に神経細胞内で凝集し、レビー小体やレビー神経突起と呼ばれる異常な構造を形成します（図らずも）。 しかし、多系統萎縮症（MSA）と呼ばれる疾患では、ミスフォールドしたαシヌクレインの別の株が、オリゴデンドロサイト（通常は神経細胞の突起のための脂肪質の絶縁体を作り出す非神経細胞）にグリア細胞質内封入体（GCI）という凝集体を形成していることが知られている。 Pengら1名は、この2つの細胞型の細胞内環境の違いが、2つの株の形成に関与していることを明らかにしています。
異なる細胞が異なる疾患を引き起こすタンパク質株を生成するという認識は、豊富な疑問を提起するものである。 特に不可解な問題は、MSA のオリゴデンドロサイトでは、この細胞はタンパク質をあまり生成しないのに、なぜこれほど大量のα-シヌクレインが存在するようになったのかということです9。 考えられるメカニズムとしては、疾患状態におけるオリゴデンドロサイトのα-シヌクレイン発現の増強、または神経細胞から放出されたα-シヌクレインの取り込みが挙げられます10。 Pengたちは、このような差異に細胞組成が関与している可能性を示したが、他にどのような因子が関与しているのであろうか。 おそらく、神経細胞とオリゴデンドロサイトにおけるα-シヌクレインの代謝は、脳の領域によって異なるのだろう。 あるいは、α-シヌクレインの沈着に対する局所的な脆弱性は、主に最初に播種が行われる場所によって決まるのかもしれない。 神経細胞を支持する他の2種類の細胞、アストロサイトおよびミクログリアもMSAに関与しているが、疾患におけるそれらの役割はまだ明らかにされていない11。 最後に、オリゴマーと呼ばれる小さな有毒なα-シヌクレインの集合体12が、大きな凝集体とは異なる脳領域で作用している可能性があり、その役割についてはさらに解明が必要である。 これらの問題の解明は、α-シヌクレイン病だけでなく、タンパク質の凝集を伴う他の神経変性疾患についての理解も深めることができるだろう。 α-シヌクレインをMSA株に凝集させる細胞特異的な因子を特定することで、この衰弱し、最終的には致命的な脳障害を治療する方法が明らかになる可能性があります。 Peng博士らの研究結果は、神経系の健全性と破綻の両方において、非神経細胞が果たす重要な役割を再認識させるものでもある。