Abstract
この臨床試験の目的は、特発性パーキンソン病（PD）の運動および非運動症状、従来療法の合併症に対する漢方処方（Jia Wei Liu Jun Zi Tang: JWLJZT）の効果をアドオンデザインを用いて検証することにある。 55名のPD患者を、24週間、漢方薬またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けました。 主要評価項目は39項目のパーキンソン病質問票（PDQ-39）であった。 副次的評価項目は、統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）、短編-36健康調査（SF-36）、老人性うつ病評価尺度（GDS）、家庭日誌、各種カテゴリー評価尺度とした。 JWLJZTは、12週目（P = .039）および24週目（P = .034）において、プラセボと比較してUPDRS IVCに有意な改善をもたらしました。 また、漢方薬群の患者さんは、プラセボ群と比較して12週目（P = .024）、24週目（P = .047）でPDQ-39コミュニケーションスコアに有意な改善も認められました。 SF-36変数、GDSスコア、1日の平均「オン・オフ」時間については、治療群と対照群との間に有意差は認められなかった。 また、治療群では軽度の下痢が1例認められました。 この結果は、JWLJZTが従来の治療によるいくつかの非運動性合併症を緩和し、PD患者のコミュニケーション能力を向上させることを示唆している。 このパイロット試験の結果は、JWLJZTの長期的な有効性と忍容性を評価し、PD機能に影響を与えるメカニズムを解明するための大規模な多施設臨床試験を正当化するものである
1. はじめに
パーキンソン病（PD）は、安静時振戦、硬直、徐脈、姿勢異常などの顕著な運動障害を伴う神経変性疾患です。 疫学的研究によると、先進国におけるPDの有病率は通常、全人口の0.3％、60歳以上では～1％と推定されています。 香港の中国人集団を対象とした以前の研究では、55歳での有病率は0.5％と報告されている。
PDに対する理解は様々に進んでいるが、西洋医学によるPDの薬物治療は主に症状管理のためのものである。 様々な薬物療法の中でもレボドパは最も有効であり，現在でも治療の中心となっている 。 しかし、レボドパの長期使用は、特にジスキネジアや運動変動など、障害をもたらす運動合併症を引き起こす可能性があり、その有用性は限定的である . これらの運動合併症は、レボドパを5年間投与した場合40％、15年間投与した場合70％の患者に発生することが分かっています。 さらに、運動異常と相まって、PDの多くの非運動性側面は、自律神経障害、便秘、吐き気、睡眠障害、痛み、日中の過度の眠気、気分障害などの問題を引き起こし、患者のQOLに大きな影響を与える。 これらの問題は、従来の医学的治療に反応しないことが多く、悪化することさえある。
西洋医学の望ましくない長期的副作用を考慮し、多くの患者がPDの代替治療を求めている。 中国の伝統医学（TCM）は、手の震えや頭の揺れなど、現代の「PD」という用語に相当する症状の治療に何世紀にもわたって用いられてきた。 現在でも、中国、韓国、日本などのアジア諸国では、PDの管理に漢方薬が非常によく使われています。 Rajendranらによる研究では、PD患者の40％が少なくとも1つの代替療法を利用していることが確認されています。 漢方薬は、PD患者が採用する最も人気のある3つの代替療法のうちの1つである。 しかし、PDにおける中医学の有効性を検討した厳密な臨床試験はほとんどない。 日本のある研究では、抗精神病薬によって誘発されたパーキンソン病患者における漢方薬の役割を評価した。
西洋医学とは異なり、中医学によるPDの診断は、患者の基本的な体質によって異なるカテゴリーに分類される。 中医学の理論によると、PDは特に脾胃のエネルギーが枯渇した状態であるとされています。 そのため、漢方薬は「脾を強め、胃を整える」という一般的な指針のもと、PDの治療に用いられてきたのです。 「嘉威劉君子湯は1695年に中医学者の張魯が開発した処方で、脾胃の気力を補うという特効があり、現在PDと定義されている症状の治療に用いられてきた。 本研究では、この漢方製剤が特発性PD患者の症状およびQOLに及ぼす影響を検討した。 方法
2.1. 患者
香港のクイーン・エリザベス病院のチャン・ホンイン現代中医薬研究サービスセンター夫妻を訪れた特発性PD患者（20-80歳）全員を対象に、適格性を審査した。 特発性PDの診断は、UK Brain Bankの基準に基づいて行われた。 Hoehn & Yahr (H&Y) stage 5、研究開始の少なくとも1ヶ月前から最適で安定したレボドパ治療、センター訪問時の運動変動とジスキネジアの存在、治療プロトコルを終了することができる安定した病状が参加者の条件とされた。 非定型または二次性パーキンソニズム、顕著な臨床的認知障害（Mini Mental State Examinationスコア24）、重篤な併発疾患または精神病歴のある患者は除外されました。 妊娠中、授乳中、または適切な避妊をしていない女性は対象外とした。 試験薬以外の漢方薬の併用は認めなかった。 神経科医による評価の後、適格な患者は、中医学の理論に従って、現在の中医学的処方の適格性を確認するために、中医師による評価を受けた。 患者は、無作為化前に中医学的症候群「脾胃無力症」と診断されなければならなかった 。 また、香港バプティスト大学の倫理審査委員会（承認コード：HASC/05-06/12）により、研究プロトコルが承認された。 試験デザイン
これは前向き、無作為二重盲検プラセボ対照試験であった。 患者は、レボドパ治療の各用量で24週間の活性ハーブ製剤またはプラセボのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。 層別ブロック無作為化は、ベースライン時のサンプルをH&YステージI、II、III、IVの参加者に分け、コンピュータで作成した乱数リストにより、これら4つの層のそれぞれでブロック無作為化を行うことにより実施された。 無作為化情報は、活性剤とプラセボを提供した独立したリサーチアシスタント（S.C.M.）によって盲検化された形式で保管された。 この情報は、患者が評価を受けている診療所から離れた場所に保管された。 無作為化コードが記載された緊急用封筒も、香港バプティスト大学中医薬学院の中医学者（Y.C.L.）に保管されていた。 評価者（W.F.K.）と患者は、研究期間中、治療割り付けについて盲検化されていた。 治療法の割り当ては、試験が終了するまで明らかにされなかった。 この研究は2007年2月に開始され、2008年6月に終了しました。 漢方薬の調合
この研究では、清朝（1695年）の中医学博士張魯の処方に従って調合した漢方顆粒を使用しました。 この処方はPDの症状に合致する中医学的症候群に特化したものであり、世界中の漢方薬局で広く販売されている多くの市販特許薬の基となっているものである。 JWLJZTのオリジナルレシピに基づき、本研究で使用した生薬製剤には、表1に示すように11種類の生薬が含まれています。 生薬顆粒の製造は、Eu Yan Sang Ltd（香港）のGMP工場で行われた。 抽出は、品質を一定にするため、1バッチで行った。 ハーブの混合物を熱水で抽出し、その後、水性抽出物を濃縮し、噴霧乾燥し、密封した不透明なアルミニウムの袋に入れました。 すべてのハーブは、香港の認定サプライヤーから入手し、中華人民共和国薬局方（2005年版）に規定された基準に基づいて、中国製造協会試験認証研究所と欧陽社研究分析研究所で認証されたものである。 試験内容は、断面および粉末の巨視的・顕微鏡的検査、化学試験、クロマトグラフィー分析などです。 また、重金属や農薬などの汚染スクリーニング、微生物限度試験などを行い、人体への安全性を確認した。 乳糖、クエン酸、カラメル、Momordica charantia果実を用いて、外観、サイズ、味が類似したプラセボを作製した。 これを活性生薬と同じように不透明なアルミ袋に入れた。 すべてのパッケージは、患者の面会後、別室で独立した研究者によって配布された。 患者は各包装の顆粒をお湯に溶かして、1日1回飲むように指示された。
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2.4. 評価
ベースライン評価は無作為化前に行われ、39項目のパーキンソン病質問票（PDQ-39、全次元および単一指標を含む）；統一PD評価尺度（UPDRS）；短編健康調査（SF-36）；老年抑うつ尺度（GDS）；脾気不足尺度（DSQS）から構成されていた。 従来の治療による副作用、例えば口渇、便秘、吐き気、不眠、動悸、オンオフ現象、ジスキネジア、精神的問題などは、この目的のために開発された構造化面接で評価された。 家庭日誌は、患者またはその介護者が、次の診察日の前3日間、朝6時から夜12時まで（30分ごとに区切って）記入したものである。 30分ごとに、患者が「オン」、「オフ」、「ベッドにいる」のいずれであったかが記録された。 覚醒中の「オフ」時間の割合は、3日間の「オフ」時間の合計を覚醒時間の合計で割ることで算出した。 家庭日誌の記入方法は、初回訪問時に正式に指示した。 服薬コンプライアンスは、試験用漢方薬を70％使用したこととし、返送された漢方薬の包みを数えることで決定した。 有害事象（AE）は、患者から自発的に報告されるか、治験責任医師が観察し、報告された各AEの重症度、結果、仮説的原因を評価し記録した。
同じ中医学施術者（W.F.K）は、検査、聴診と嗅覚、問診、脈取りと触診などの標準中医学実践に基づいて各診断時に患者を評価していた。 研究期間中、研究用漢方薬の変更は許されなかった。
12週間（治療中）および24週間（治療終了）に、すべての患者に対してフォローアップ評価が行われた。 評価は「オン」の状態、すなわち患者によって定義された最適な薬物効果の時間で実施された。 フォローアップ検査は、運動量の変動による影響を軽減するため、1日のうち同じ時間帯に実施された。 統計解析＜4570＞＜598＞既報の研究に基づき、主要評価項目（PDQ-39 single index）の11ポイントの減少を80％の信頼度で有意水準0.05で検出できるよう、本試験のサンプルサイズ36で十分であると算出した。＜8633＞＜598＞すべての効果解析は、ベースライン測定および試験薬投与中に少なくとも1回の測定を行ったすべての無作為化患者から成るintention-to-treat（ITT）集団で実施された。 統計解析はSPSS software version 12（SPSS, Chicago, IL）を用いて行った。 データの正規性はK-S検定で確認した。 正規分布のデータについては、2群の患者について、12週間および24週間-ベースラインの差についてそれぞれ独立スチューデントのt検定が適用された。 12 週間および 24 週間の治療前後の群内の差は、paired t-test（ペアの t 検定）を用いて判定した。 正規分布によらないデータについては、Mann-Whitney U-testまたはWilcoxonの順位和検定を適宜使用した。 結果は以下の通りである。 患者
合計106名のPD患者がスクリーニングされ，そのうち55名が包括的な基準を満たし，無作為に割り付けられた。 28人の患者が漢方薬の投与に、27人の患者がプラセボの投与に割り当てられた。 患者フローと除外理由を図1に示す。 8 名の被験者は、ベースライン後の検査の前に試験から離脱したため、分析から除外された。 残りの47名（中医薬群22名、プラセボ群25名）を対象に解析を行った。 ベースラインの特性に関して、2つの治療グループ間に有意差はなかった（表2）。 試験期間中に合計14名（25.5％）の患者が試験から脱落した。 中医学療法群7名（25％）、プラセボ群7名（25.9％）であった。 試験終了者はTCM群21名、プラセボ群20名であった。
患者フロー。 脱落者はベースライン時のPDQ-39 summary index scoreと一緒に記載されている。 グループ内の治療効果
PDQ-39単一指数、UPDRS合計の平均点および有意に変化した他のパラメータを表3に示す。 中医学療法では，合併症がベースラインの4.22点から12週目に3.36点，24週目に3.22点と有意に減少した（UPDRS Part IV；）。 TCM群のUPDRS Part IVC（その他の合併症）スコアは、12週と24週でそれぞれ1.09点から0.64点、0.50点へと有意に改善した（）。 プラセボ群では12週と24週のコミュニケーションはベースラインの23.75点から30.67点、29.67点へと有意に悪化した（PDQ-39コミュニケーションスケール、）。 SF-36 Health Surveyの項目については、対照群と中医学群の間に差はなかった。 また，GDS，DSQS，平均オフ時間，構造化面接項目などの他のパラメータについても，試験群と対照群に有意な変化は認められなかった（Data not shown）。
3.3. 群間差
PDQ-39単一指標、UPDRS合計、その他のパラメータで有意差のあるTCM群と対照群との比較を表4にまとめている。 PDQ-39コミュニケーションスコアは、TCM群では改善したが、対照群では悪化した。 この尺度の群間差は両時点で有意であった（）。 PDQ-39の残りの項目については、群間差は認められなかった。 中医学は、12週目にはプラセボよりも治療の合併症（UPDRS Part IV）を減少させたが（）、24週目には減少させなかった。 しかし、24週目にはプラセボよりもTCMの方がUPDRS Part IVのスコアを改善する傾向がみられた（）。 UPDRS Part IVC（その他の合併症）のスコアは、両時点でプラセボよりもTCMの方が有意に改善した（）。 UPDRSの他のパートには群間効果はなかった（データは示していない）。 SF-36、GDS、DSQS、平均オフ時間、構造化面接項目については、TCM群とプラセボ群との間に有意差はなかった（データ示さず）。
3.4. 有害事象
ほとんどの患者は試験薬によく耐えた。 中医学療法群では1名が軽度の下痢に悩まされた。 4.考察
中医学は一般に広く普及しているが、その有効性に関する臨床データはほとんどない。 本研究では，中国人患者の特発性PDに対する古来の中医学製剤の有効性を検討した。 この研究には様々な特徴があります。 まず、中医学と従来の西洋医学の理論には大きな違いがありますが、西洋医学のPD診断基準（UK Brain Bank）と中医学の診断基準の両方で診断が確認された患者さんを対象とすることができたことです。 このデザインにより、この漢方薬の恩恵を受ける可能性のある患者を確実に取り込むことができた。 次に、PDの中医学的治療に関する多くの先行研究とは異なり、本試験は無作為二重盲検プラセボ対照試験であった。 すべての漢方薬とプラセボは同一のアルミ袋に入れられ、患者と評価者の盲検化が十分に行われた。 さらに、PDの症状に加えて、各患者の健康関連のQOLを評価した。
この研究の結果、漢方煎じ薬から作られたJWLJZTは、従来の薬による治療を受けているPD患者のいくつかの非運動合併症を著しく減少させたことが示された。 主な改善点は、食欲不振、吐き気、嘔吐などの胃腸障害、不眠、過眠などの睡眠障害、症候性起立耐性などを評価するUPDRS IVCのスコアの減少に反映されていた。 UPDRS IVCの結果に加え、JWLJZT群では投与12週後および24週後にUPDRS IV全体の有意な改善が認められた。 しかし、UPDRS IVを3つに分けて解析したところ、ジスキネジアの項（UPDRS IVA）、臨床的変動の項（UPDRS IVB）には有意な変化が見られなかったため、この結果は決定的なものではありません。 また、家庭日誌で測定した1日の平均オフ時間は、JWLJZT群では24週目に減少傾向が見られたものの、両群とも有意な変化は認められなかった（ベースライン：16.65 17.59 vs 24週：13.15 16.58, ）。 今回の結果は、別の漢方薬である「鎮山寧」（ZZN）のPDに対する有効性を評価した過去の臨床試験の結果からも支持される。 その結果、試験群では吐き気、嘔吐、食欲不振、起立性低血圧の頻度が対照群よりも有意に減少したことが報告されています。 この後者の研究以外にも、漢方薬を用いた他の臨床実験では、不眠、鮮明な夢、便秘、めまい、疲労の軽減など、従来の治療による非運動性合併症の有意な改善が示されている。
以前の臨床研究では、我々の処方と同様の処方（我々の処方のうち6種類のハーブが彼らの処方にも含まれている）の効果を評価した。 Hiyamaらは、臨床的に変動するPD患者に対する六君子湯（LJZT）の有効性を評価した。 それは、PD患者における胃排出の低下がレボドパの血漿濃度の変動につながる可能性があることの影響に注目したものである。 その結果、LJZTとレボドパを使用して、運動量変動のある7名のPD患者を治療した。 評価は、振戦、硬直、徐脈の観察、患者の主観的スコアリングスケール、アセトアミノフェンの吸収、レボドパの血漿中濃度などであった。 2週間後の結果では、LJZTは患者の可動性と1日の平均オンタイムの割合を有意に改善したことが示された。 さらに、胃部不快感、食欲不振、吐き気の頻度が減少した。 一方、胃排出の改善や血漿レボドパ濃度の安定性も確認された。 レボドパの急性副作用である吐き気、嘔吐、起立性低血圧などの非運動性合併症は、血漿レボドパ濃度と相関があることが示されているため、本研究でJWLJZTが緩和された理由であると思われる。 そのメカニズムを解明するためには、さらなる基礎研究が必要である。 本研究は、JWLJZTのこれらの効果のメカニズムを解明するのではなく、単に効果を確認するためにデザインされた。
我々のRCTのもう一つの重要な観察は、PDQ-39で評価したコミュニケーションにJWLJZTが有意に影響するということである。 試験を通じて、対照群のコミュニケーションスコアは悪化したが、治療群では12週と24週で改善が認められた。 この2群間の差は有意であった。 PDQ-39は、発話困難、うまく伝えられないと感じていること、人から無視されていると感じていることなど、さまざまな文脈でのコミュニケーションを測定するものです。 実際、PD患者の発話と音声の変化は最大で80-90%の症例で起こり、これらの変化はコミュニケーションの明瞭さ、能力、欲求に影響を与える可能性があります . 一般に、患者はコミュニケーションのコントロールを失ったと感じ、自信がなくなり、自分のメッセージを伝えることが難しくなり、その結果、フラストレーション、不全感、自立の喪失を感じるようになります。 その結果、社会的孤立が生じ、生活の質を大きく低下させ、うつ病につながる可能性があります。 このように、私たちの発見は、コミュニケーションに困難を抱えるPD患者に対する新しい治療法を提供するものです。 我々の研究に先立って、Caoらは62例のPD患者を対象に漢方薬「直江状カプセル」の効果を評価した。 その結果、3ヶ月間の中医学的治療により、患者のコミュニケーション能力が改善されることが示された。 しかし、私たちの試験群では、中医師の診察や配慮がこれらの結果に影響を与えている可能性を排除することはできません。 そのような効果はこれまで研究されたことがない。 さらに、コミュニケーションは様々な生活ストレス要因に敏感である。 したがって、治療効果をそれらの交絡因子から識別することは困難である。 したがって、我々の研究で観察されたコミュニケーションへの効果は、作用機序の可能性に関する進行中の議論に貢献するはずであり、さらなる研究において考慮されるに値することは間違いないだろう。 例えば，”Self-Perceived Communication Competence Scale”（SPCC）を用いたさらなる臨床研究によって，コミュニケーションに対する中医学の効果をより深く評価することができるであろう。 従来の西洋医学とは異なり，患者の現在の中医学的症状複合体に応じた個別治療が中医学の大きな特徴であると考えられている。 しかし、標準化が困難であること、また、盲検化が十分でないことから、本試験では個別治療の有効性は評価していない。 標準化治療の欠点は、伝統的に行われている個別化治療が行われないために、漢方薬治療の効果が失われる可能性があることである。
結論として，11種類のハーブを用いた中医学的処方は，特発性PD患者において，従来の薬物治療によるいくつかの非合併症とコミュニケーション能力の有意な改善をもたらすことがわかった． JWLJZTがPDに影響を与える生化学的メカニズムの研究は、PDのさらなる進歩やさらに優れた臨床治療への道を指し示す可能性がある。 また、JWLJZTがPDの長期的なコントロールを提供し、この疾患の進行を遅らせることができるかどうかをよりよく決定するために、統計的検出力を高めたより大きなサンプルサイズの研究が必要である。