実験生理学的操作の併用による刺激誘発可塑性の調節
可塑性誘発TMSプロトコルの効果は、刺激の併用により調節することが可能である。 Nitscheら（2007）は、PAS中にtDCSを適用した。tDCSのパラメータは、対照実験で決定したように、運動野のニューロン活動を促進または抑制するのに十分であったが、それ自体では持続的な促進または抑制効果を誘発するのに不十分であった。 また、PASは皮質脊髄の興奮性に対して弱い促進効果を示すが、運動野に適用した場合、その効果は不十分であった。 また、tDCSとPASを同時に行うと、カソード刺激による神経細胞背景活動の低下により、PASによる興奮性増強が長く続くが、神経細胞背景活動の増強により、PASの促進効果が抑制効果に転じることが示された。 この実験は恒常性可塑性を直接的に検証したものではないが、この結果はPASによる可塑性誘導を支配する恒常性ルールの予測と一致するものである。 シナプス可塑性モデルにおける可塑性は、中枢神経系に作用する薬物やホルモンを投与することによっても調節されうる。 この場合、薬物によるプライミング効果はないと考えるのが普通であるが、この条件を厳密に満たすのは吸入や静脈内投与で、瞬時に作用する可能性がある薬物のみである。 経口投与された薬物の場合、グローバルなニューロンネットワークの変化は、誘導プロトコルが適用される前に存在していた可能性がある。 薬物を用いた実験は、薬物の薬理学的特性が知られているため、刺激による可塑性の生理学的メカニズムを探るために計画されている。 シナプスの効果を調節するという主張の多くは、このような実験に由来するものである。 これらの実験のさらなる目標は、刺激誘発性可塑性を治療的に促進する方法を見つけること、刺激誘発性可塑性の調節を行動介入の治療的操作に関する予測のためのモデルシステムとして用いること、そして最終的には、治療手段として刺激誘発性可塑性を有益に調節することである。 短時間の変型cTBS（Gentnerら、2008）は、（長時間のcTBS適用で生じる通常の抑圧の代わりに）皮質脊髄の興奮性を増強する可能性がある。 このプロトコルの興奮性増強効果は、l型電位依存性Ca2 +チャネル（l-VGCC）拮抗薬であるニモジピンを十分量投与すると興奮性抑制効果に反転した。 また、ニモジピン投与にデキストロメトルファンによるNMDA受容体の薬理学的遮断を加えると、ニモジピンによるcTBSの抑制が消失した（Wankerlら、2010）。 この実験は、ヒトにおけるLTP-およびLTD様現象の誘導に、カルシウムシグナルの大きさが関連することを、メカニズム的に裏付けるものであった。 有力な説（Lisman, 1989; Artola and Singer, 1993）によれば、活動依存的なLTPまたはLTDが誘導されるかどうかは、刺激によって誘導される異なるシナプス後レベルのCa2 +の大きさと動態に依存するという。 この同じ原理がTBSとは異なるプロトコルにも当てはまるかどうかは、まだ十分に確立されていません。
刺激による可塑性に生じる生理学的メカニズムの必要な要素として、デキストロメトルファンやメマンティンなどの薬物を用いてNMDA受容体の活性化を調べることが行われています。 ドパミン作動性調節は異なる可塑性誘導プロトコルの結果に異なる影響を与えることが示されている。 ドーパミン効果は、異なる種のドーパミン受容体によって媒介されると考えられ（Nitscheら、2009；Thirugnanasambandamら、2011a）、非線形、逆U字型の、用量反応関係を示すかもしれません（Monte-Silvaら、2009）。 コリン作動性受容体の刺激は、タバコを吸う人の吸入ニコチンの効果やコリンエステラーゼ阻害剤の適用によって関与している(Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012)。
行動を伴う刺激誘発可塑性の調節は、その根本的なメカニズムに対する重要な洞察を明らかにするかもしれないが、行動によってどの生理メカニズムが採用されるかはしばしば不明である。 最も基本的な随伴運動は等尺性収縮であり、これが促進的介入の効果を高めることが実証されている。 安静時被験者に従来の閾値上PASを用いて50組の刺激を与えたところ、第1背側骨間筋のMEPには影響がなかった。 一方、被験者が小さな緊張性収縮をしている間に同じ数のパルスを与えると、皮質脊髄興奮性が増強された（Kujirai et al.） 等尺性収縮は、tDCSの効果をブロックするか、元に戻した（Thirugnanasambandamら、2011b）。 注意の調節は、刺激誘発性可塑性を調節することが知られている興味深い認知/行動的要因である。 被験者の注意を刺激された中枢運動表現から離れた脳刺激と同側の手に向けると、PASによる皮質興奮性の増強がなくなる（Stefanら、2004）。 いくつかの知覚能力については、注意に依存しない刺激を支持する強い事例がある(Watanabe et al., 2001)。 少なくとも運動野の連合可塑性については、可塑性誘導に重要な入力となる身体部位への注意が必要であるようだ。 最近、PASによる可塑性とiTBSによる可塑性に対する注意の効果が比較されました(Kamke et al., 2012)。 可塑性誘導の間、参加者は2つの異なる注意負荷で視覚的検出課題に取り組みました。 注意負荷が高いと、どちらのプロトコルの効果も消失した。 TBSは体性感覚入力に依存しないため、注意は刺激された微小回路におけるシナプスの有効性を調節する重要な因子として浮上する。 8376>
訓練介入の結果が刺激を併用することによっても調節されるかどうかを調べる研究は、明らかに臨床的な関心事である。 経頭蓋脳刺激は、運動練習（Butefischら、2004）または運動や認知学習課題（Nitscheら、2003；ReisとFritsch、2011）の訓練と同時に与えると、特定の運動可塑性と学習を高めるのに成功裏に使用されてきた。 ここでも、シナプス後神経細胞へのカルシウムの純流入を促進することによるLTP形成の促進が条件によっては関与していると考えられるが、行動との併用による刺激プロトコルの効果増強、またその逆のメカニズムが1つだけではないことは確かである。 しかし、訓練に依存した行動利得が常により多くのニューロンを勧誘することに依存しているとは考えにくいため、シナプスLTPの促進は、他の状況における学習がLTDにも関与する可能性があることを説明できないだろう。 運動）訓練中に同時に刺激を与えるという組み合わせは、神経リハビリテーションの手段として可塑性を高める有望なアプローチであるように思われるが、多くの未解決の問題が残っている
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