レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系とは？

By Dr Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

RAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）は、血圧と心血管系機能を調整するシステムである。 RAASの機能異常はCOVID-19の重症化に関与していると考えられており、RAASを標的とした治療法はCOVID-19合併症の治療戦略として可能性があります。

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レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）とは？

RAASは、水分および電解質レベルのバランスを取ることによって血圧の調節に関与し、さらに血管抵抗&の緊張を調節する複合マルチ器官内分泌（ホルモン）系である。 RAASは腎臓でのナトリウムと水の吸収を調節するため、全身血圧に直接影響を与える。

通常、血圧の低下（血液量の減少）があるとRAASは活性化し、腎臓での水と電解質の再吸収を増加させて、血液量の減少を補い、血圧を上昇させる。

レニン

腎臓の次糸球体細胞にはプロレニンという不活性な前駆体タンパク質が豊富に存在し、常に分泌されています。 血圧の低下により、横紋筋細胞が活性化され、プロレニンが活性型であるレニンに切断され、血液中に分泌されます。

アンジオテンシン

レニンは、肝臓で作られ続けるアンジオテンシンに作用して、N末端の10アミノ酸ペプチドを切断しアンジオテンシンI（活性なし）とします。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）はさらにアンジオテンシンIを切断し、アンジオテンシンII（RAASの主要な活性ペプチド）を形成する。 ACEは主に肺と腎臓の血管内皮に存在する。

アンジオテンシンIIはアンジオテンシンI型受容体（AT1AR）またはAT1BR）およびII型受容体（AT2R）に結合する。 アンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用があり、血圧を上昇させる。 通常、血圧が高くなると、心筋細胞から分泌される心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）が血液量の減少をもたらし、血圧の低下につながります。

AT1Rに結合したアンジオテンシンIIは、炎症、収縮、動脈硬化の促進というカスケードを引き起こすことがあります。 さらに、これらの事象は、インスリン抵抗性や血栓症にもつながります。一方、AT2Rに結合すると、血管拡張により血小板凝集が抑制され、インスリン活性が増強されるという相反する作用があります。 下垂体に作用することで、バソプレシン；別名、抗利尿ホルモンの分泌も促し、集合管に水チャネル（アクアポリン）を付加して腎臓での水分保持を増加させます。

Angiotensin IIの構造。 画像引用元：StudioMolekuul/.com

アルドステロン

アンジオテンシンIIはアルドステロンの分泌を促進する 副腎皮質（副腎）の糸球体座で作られ、腎臓や他の腺のナトリウム保持に関与している。 水とナトリウムの貯留は、血液量の増加、ひいては血圧の上昇につながる。

機能不全型RAAS

機能不全型RAASの主な病態は、慢性高血圧、腎不全、心不全などである。 RAASの異常な活性は慢性的な高血圧につながるため、高血圧を相殺する必要がある。

ACE 阻害薬は、高血圧や心不全の治療と管理によく使用される薬である。 ACE阻害は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を防ぎ、アンジオテンシンを不活性に保ちます。

AT1Rに結合するアンジオテンシンIIは、肥大、不整脈、心室機能不全などの心機能不全を誘発する可能性もあります。 また、過剰なアンジオテンシンIIは、膜透過性の増加や上皮細胞のアポトーシスに加えて、サイトカインによる臓器障害などの大きな炎症性変化を引き起こす可能性があります

アンジオテンシンIIは血管収縮薬なので、緩和すると血管拡張が起こり、全身血圧レベルが下がります。 ACE阻害剤はまた、血管拡張作用のあるブラジキニンの産生を増加させる。 その他の薬剤としては、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）-アンジオテンシンIIとATRの結合を阻害する-があります。 ACE阻害薬やARBは心不全や糖尿病の合併症の管理にも有効な薬剤です。

腎臓では、腎動脈狭窄により腎臓に入る血液量が減少し、その結果、柔毛球体細胞が血液量の減少を感知してRAASが活性化されるのです。 これは、逆に動脈緊張を高めると同時に、全身循環に不適切な血圧をさらに高めることになる。 このように、ACE阻害薬やARBは、腎動脈狭窄症患者において、RAASの不適切な活性化を抑制するためにも使用することができます。 SARS-CoV-2がACE2に結合すると、ACE2の活性が低下して正常な働きができなくなり、咳や浮腫などの呼吸器症状やアンジオテンシンIIが上昇する。

ヒト細胞上のACE2受容体にSARS-CoV-2が結合する。 Image Credit: Kateryna Kon/.com

さらに、高血圧や心血管疾患におけるRAAS機能障害とCOVID-19合併症や致死率の増強との関連性も示唆されている（RAAS-SCoV-axis)。

COVID-19の合併症や死亡率は高血圧や心臓・心血管系疾患を持つ患者で高く、RAASの異常（アンジオテンシンIIの増加、ACE2の減少）を反映している可能性がある。

前述のように、AT1Rに結合したアンジオテンシンIIは肺上皮細胞由来の組織損傷を引き起こす炎症が起こる可能性がある。 これは、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）につながる可能性があります。 AT2Rに結合するアンジオテンシンIIは、AT1R結合の負の効果（上述）を逆転させることができる。

しかし、AT2Rの発現は、正常な健康成人に比較的低いので、アンジオテンシンIIに対する主要な調節効果は、ACE2によって媒介されて、アンジオテンシンIIを肺保護性のアンジオテンシン-（1-7/1-9）に変換する（ACEと反対）ことに注意することは、重要なことである。

心血管系疾患や心不全の患者では、ACE2発現の上昇は代償的なものである可能性がある。 実際、インフルエンザやコロナウイルス（ウイルス性の肺炎とともに）では、ACE2の発現が低下し、アンジオテンシンⅡの発現が上昇する傾向がある。

したがって、RAASが過剰に活性化している（アンジオテンシンⅡおよびACE2の発現が亢進している）人は、SARS-CoV-2感染の結果として重篤な病態に至るリスクが高くなるかもしれないという理論も存在する。

健康な成人ではACE2の発現は低く、SARS-CoV-2ウイルスがACE2を利用するため、ACE2の発現はCOVID-19のリスクと重症度の独立した予測因子である可能性がある。

さらに、女性は男性と比較してAT2Rの発現が高く（ACE2はX染色体上にあるため）、これはCOVID-19感染と合併症が男性で高い傾向にあることを反映していると思われる。

ACE阻害剤とARBは、レニンとアンジオテンシンIレベルの増加（不活性）につながり、アンジオテンシンI→II変換を阻害するため、アンジオテンシンII→AT1R結合の悪影響から身体を保護します（議論済み）。 これは次に、ACE2調節とAT2R結合に向けられ、保護効果を発揮する。 したがって、ARBはACE阻害剤よりもRAAS経路のリバランスに優れている可能性がある。 ARBはCOVID-19の治療法として提唱されている

COPD患者をARBで治療することにより、死亡率の低下と人工呼吸の必要性の減少につながる。 さらに、肺炎で入院する前にARBを使用している人は、使用していない人に比べて死亡率が低下します。

インフルエンザではアンジオテンシンII濃度と死亡率の予測に多くの関連性があり、RAAS阻害剤（ARB）を使用している人はウイルス性肺炎でも挿管の必要がないことが多いのだそうです。 COVID-19でも同様で、RAAS系薬剤は合併症や入院の必要性を減らすという意味で保護的であると思われる。

COIVD-19 に対する治療としてARBやACEIの使用の可能性はまだ検討する必要があるが、Wangら（2021）の研究などからは、ACEIやARBの使用はCOVID-19による肺炎に対して安全であることが示唆された。

Lopesら（2021）が実施した無作為化臨床試験のような最近の研究では、入院前にすでにACEIやARBを服用している人は、軽度から中程度のCOVID-19で入院しても中止すべきではないという結論に至っている

COVID-19 とRAASの関連性を要約すると、SARS-CoV-2はACE2に結合して呼吸器上皮細胞に侵入する。 通常、アンジオテンシンIIがAT1Rに結合すると負の作用が生じ、この作用はACE2およびAT2Rの結合によって調節できる。

しかし、SARS-CoV-2はACE2の発現を低下させて、炎症の連鎖による肺傷害を引き起こす。 ACE阻害剤とARBは、アンジオテンシンIIの悪影響に対抗するためにACE2の機能を有利にし、肺を保護するアンジオテンシン-(1-7)に変換するようにRAAS経路をリバランスするかもしれない。

ウイルス性肺炎やCOPD患者の多くは、ARBを服用しない患者より予後がよい傾向にあり、特に入院や死亡率に関して優れているとされる。 言うまでもなく、SARS-CoV-2とRAASの一部であるACE2の相互作用（RAAS-SCoV-axis）との関連はまだよく分かっておらず、現段階ではさらなる調査が必要です。

まとめ

要約すると、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）は血圧（血量&電解質バランス）と同様に血管緊張&抵抗性を調節する重要な因子であるといえます。 通常、血圧が低すぎるとレニンが分泌され、アンジオテンシンIIを活性化して血圧と血管抵抗を上昇させます。

RAASの異常な活性化は、慢性高血圧、心不全、腎臓疾患をもたらし、COVID-19の合併症リスクの予測因子となる可能性があります。 ACE阻害剤やARBなどのRAAS経路を阻害する薬剤は、高血圧や心不全の治療に有効であり、COVID-19の合併症を最小限に抑えるための重要な選択肢かもしれない」

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