Figure 1: Anaphylaxic reaction (ADOBE STOCK HTTP://STOCK.ADOBE.COM)
腫瘍、自己免疫、炎症疾患の治療でモノクローナル抗体（MAb）が急速に使用されており、世界中で過敏反応が激増しており、第一選択治療としてのMAbの使用が複雑化して患者の生存とQOLを制限しています (1). アナフィラキシーの起源は、そのメカニズムはかなり単純であるが、よく理解されていない（図1）。 バイオ医薬品の製剤は必然的に複雑で、多くの機能性賦形剤を含んでいるにもかかわらず、通常、バイオ医薬品の未定義の固有の特性または性質に起因するとされる。 これらの添加剤は、保存性、安定化、溶解性、凍結乾燥後の再構成、およびタンパク質の凝集傾向（特にMAbの投与量と時間を減らすために通常使用される高濃度での）などの厳しい課題を医薬品が満たすのに役立っています。 ポリソルベート（PS）界面活性剤は、タンパク質の凝集とそれに伴う効能の損失を防ぐために、多くの生物学的治療薬に組み込まれている賦形剤の一種である。 ポリソルベートはその役割において有効であるが、エーテル結合（ポリオキシエチレン部分内）および不飽和アルキル鎖を含み、水溶液中で自発的に自己酸化して、ヒドロおよびアルキルパーオキシド、エポキシ酸、ホルムアルデヒドおよびアセトアルデヒドなどの反応性アルデヒドを含む免疫原性およびアナフィラキシー原性の化学種が形成される。 また、ポリソルベートは水溶液中で加水分解して遊離脂肪酸を放出し、溶液の濁りを増加させることがある。
バイオ医薬品の免疫原性は、米国食品医薬品局 (FDA) および欧州医薬品庁 (EMA) にとって深刻かつ大きな懸念事項です。 バイオシミラーと新規イノベーターの両方のバイオ治療薬の開発および規制当局による承認に、今後も大きな影響を与え続けるでしょう（4）。一方、アナフィラキシーはアレルギー反応であり、深刻ではあるものの、一般的には見過ごされ、バイオ治療薬タンパク質自体の避けられない性質として受け止められています。 生物学的製剤における実際の発生源を区別し、分別する試みはほとんど、あるいは全く行われていない。 ポリソルベートによる不要な免疫原性はよく知られているが、ポリソルベートによるアナフィラキシーにはほとんど注意が払われていない(5-14)。 バイオシミラーの評価において、規制当局が有効性の比較に重点を置くのは当然である。 しかし、有効性が同等であるからといって、バイオシミラー医薬品の安全性プロファイルが同等であるとは限りません。 バイオ医薬品の安全性評価では、不要不急の免疫原性とアナフィラキシーが重要な要素となります。 場合によっては、死に至ることもある（15、16）。 基本的なメカニズムは、ある種の白血球からのメディエーターの放出であり、免疫的または非免疫的なメカニズムによって誘発されることがある(16)。 最も一般的な原因は、虫刺され、食物アレルギー、薬剤などです。
後者のカテゴリーでは、一般的に使用されているポリソルベート賦形剤のPS-80とPS-20が、MAbやその他のタンパク質バイオ治療薬の70%以上に含まれており、今回、それらの薬剤を投与された患者にアナフィラキシーを引き起こすことが明らかにされました。 アナフィラキシーの症状は、数分から数時間、静脈内曝露の場合は平均5-30分で発症し、皮膚、呼吸器系、消化管、心臓および血管系、中枢神経系に影響を及ぼします(15)。 症状としては、じんましん、かゆみ、潮紅、腫脹（血管浮腫）、舌・喉頭・咽頭浮腫、鼻水、結膜浮腫などがあります。 呼吸器症状としては、息切れ、気管支痙攣、腫脹による上気道閉塞が考えられます(17-19)。 冠動脈の痙攣は、血圧の低下やショックを伴い、時にその後の心筋梗塞、不整脈、心停止につながることがあります。 アナフィラキシーの治療には、患者を平らにして、抗ヒスタミン薬、ステロイド、点滴、エピネフリン筋注を行います（17, 20）。
生物学的製剤のうち、薬剤過敏症とアナフィラキシーは多くのMAbs-リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、トシリズマブで報告されている。 infliximab、etanercept、adalimumab、abciximab、golimumab、certolizumab、brentuximab、bevacizumab、omalizumab – これらはすべて、ポリソルベート界面活性剤が配合されています（1、5、21）。
ポリソルベートの化学的性質。 ポリソルベートは、バイオ治療薬の製剤において積極的な役割を担っている。 凝集したタンパク質は免疫原性があり、患者の免疫系に中和抗体を生成させ、投与された薬剤の効果を減少または消失させる可能性があるため、凝集を防ぐことは重要である。
ポリソルベートは、構造的に多様で、（場合によっては）化学的に反応性の高い化学種の複合エステルです。 PS-20とPS-80（Tween 20とTween 80）は、それぞれポリオキシエチレンソルビタンとラウリン酸またはオレイン酸の構造的に関連した脂肪酸エステルの混合物です。 PS-20では、モノラウレート画分がアルキル鎖の40〜60％を占め、残りは鎖長の異なるアルキル基が分子を構成しています。 PS-80では、アルキル鎖の約60%がオレイン酸に由来し、残りは他の脂肪酸に由来するエステルである(22)。 すべての市販のポリソルベートは、測定可能な量のポリオキシエチレン、ソルビタンポリオキシエチレン、およびイソソルビドポリオキシエチレン脂肪酸エステルも含んでいます（22-24）。
ポリソルベートは自己酸化を起こし、反応性の高い過酸化水素や過酸化アルキル (25-30) 、またホルムアルデヒドやアセトアルデヒド (31) などの反応性アルデヒドを生成し、可溶性タンパク質の免疫原性を誘導します。 しかし、ポリソルベート界面活性剤の化学的性質が複雑であるため、ポリソルベートによるアナフィラキシーの正確な原因を特定することは困難である。 前臨床動物試験では、アナフィラキシーを誘発する多くの特異的な分子種が同定されています。
1985年には、Masiniらが末梢組織および単離肥満細胞におけるポリソルベートによるヒスタミン放出と、血行動態の反応を示しました（32）。 1997年には、BerghらがPS-80の水溶液を空気中に暴露すると、一部の人にアレルギー反応を引き起こす可能性のある量のホルムアルデヒドとアセトアルデヒドが生成することを報告した(33)。 後者の著者らは、ポリソルベートと化学的に類似した界面活性剤を含む製品の製造、保管、取り扱い中にアレルギー性化合物が生成される可能性を考慮するよう医薬品開発者に予言的に警告している（
Coorsらは、重症アナフィラクトイド反応の誘導剤としてPS-80を徹底的に検討した（34）。 彼らは、妊娠中のマルチビタミン製品の静脈内投与（静脈内投与された薬物の代用）によるアナフィラキシーショックの病歴を持つ対照患者およびその他の患者において、皮膚刺傷試験、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、免疫グロブリンE（IgE）免疫ブロッティング、好塩基球活性化のフローサイトメーター検出といった、よく認められた高感度の検出方法論を幅広く補完している。 ELISAおよびイムノブロットではポリソルベート特異的なIgE抗体は確認されず、アナフィラキシー反応の非免疫学的性質が確認された。 本研究は、PS-80が重篤な非免疫学的アナフィラキシー様反応を引き起こす可能性があることを示した。
Sunらは、異なる製造ロットのPS-80の感作効果を犬で評価し、異なる程度のアナフィラキシー様反応を観察した（35）。 同様に、Yangらは、異なるサプライヤーからの10バッチのPS-80溶液を評価したところ、過酸化物や酸化脂肪酸残基などのPS-80の自然生成不純物が、in vivoのゼブラフィッシュモデルでアナフィラキシー反応を誘発することを発見しました(36)。
Qiu らは、ポリソルベート 80 がイヌにおいて、ヒスタミンの放出とばらつきのない IgE 抗体を特徴とする典型的な非免疫性アナフィラキシー反応（偽アレルギー）を誘発することを実証しました（37）。 PS-80 は、SC5b-9 の 2 倍の増加、C4d の 2.5 倍の増加、Bb の 1.3 倍の増加とともにヒスタミン放出を誘発したが、IgE は変化しなかった。 PS-80はイヌに心肺停止状態を引き起こし、in vivoとin vitroの両方で示されたように、古典的経路と代替経路を通じて補体系を活性化した。
増え続ける生物治療薬の重要性と日常的使用とともに、ポリソルベートによるアナフィラキシーに関する臨床報告も増えつつある。 例えば、オマリズマブ投与患者2名で投与後に反応が発生した（38）。 皮内反応では、PS-20に対して有意な膨疹およびフレア反応（じんましんおよび血管性浮腫）が認められ、陰性対照被験者には現れなかった。 In vitroおよびin vivoの免疫学的データから、1年以上のオマリズマブ治療成功後に2名の患者が経験した副作用は、アナフィラキシー様反応である可能性が高いと結論づけられた。
赤血球生成ホルモンであるダルベポエチンおよびエリスロポエチンの投与を受けている患者も過敏性反応を発症している(40)。 その後の皮膚テストと観察された臨床症状から、研究者はこれらの反応の原因は賦形剤であるPS-80であると結論づけた。
同じ前投薬プロトコルでPS-80を含むエトポシド製剤と含まないエトポシド製剤を比較した研究では、PS-80を含む製剤に1人の患者が過敏性反応を示したが、含まない製剤には全く反応がなかった(41)。
Badiuらは、多くのワクチンの投与によりPS-80によるアナフィラキシーを引き起こした複数の症例を報告した(42)。 17歳の少女は、PS-80を含むガーダシル4価ヒト乳頭腫ウイルスワクチン（メルク社）を3回目に筋肉内投与した1時間後に、全身の蕁麻疹、眼瞼血管浮腫、鼻結膜炎、呼吸困難、喘鳴を経験しました。 皮内反応は陽性であったが，二価ワクチン（PS-80を含まない）の皮内反応は陰性であった． PS-80のプリックテストは，本人が陽性，健常対照者10名が陰性であった． CD203好塩基球活性化試験の結果は、試験したすべての希釈率でPS-80に陰性であり、特異的IgEは認められなかった。 PS-80を含むインフルエンザワクチン（グラクソ・スミスクライン社のFluarix）は陽性、アジュバントや防腐剤を含まないインフルエンザワクチン（サノフィパスツールMSD社のVaxigrip）は陰性であった。 エプレックス・エリスロポエチン製剤（ジョンソン&）は、組換えヒトエリスロポエチンと賦形剤としてのPS-80（0.15 mg/mL）を含有していた。 この製剤とアムジェン社のノイポージェン・フィルグラスチム（ポリソルベートを0.04 mg/mLで含有）の濃度を上げて皮膚掻爬試験を行ったところ、陽性反応が得られましたが、ポリソルベートを含まないエリスロポエチン製剤では陰性反応が認められました。 医薬品グレードのポリソルベートを用いた皮内反応試験では、局所反応が陽性となり、1時間後に軽度の顔面血管浮腫が認められました。 対照群では反応が見られなかった(43)。 Purcellらは、ヒトアルブミンをポリソルベート80とグリシンに置き換えたとき、エリスロポエチンに対する免疫反応の原因として考えられるのはポリソルベート80であることも確認しました(44)。
薬剤過敏症とアナフィラキシーは、第VIII因子、ダルボポエチン、エリスロポエチン、多くの抗体について報告されており、いずれもポリソルベートを界面活性剤として使用しています (1, 5, 21, 43). インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ウステキヌマブというポリソルベート80を含む4つのMAb製剤による治療を受けている患者に蕁麻疹状病変が報告されています（45-47）。 さらに、ポリソルベートを含む非生物学的薬剤であるビタミンA（48）、特定のステロイド（49-51）、抗ウイルス薬のアシクロビル（52）においても、ポリソルベートによるアナフィラキシー反応が報告されています。
Separating MAb-Induced from PS-Induced Anaphylaxis
ポリソルベートがアナフィラキシー反応を引き起こすことは明らかであるが、現在の臨床試験では、ポリソルベートによるアナフィラキシーと薬剤によるものを区別しようとするものはないようである。 区別するためには、別々のビークル試験を実施する必要がある。 アナフィラキシーはごく一部の患者にしか発生せず、すべての患者は以前の治療とは異なるポリソルベートへの曝露歴を持っている。 そのため、複数の対照コホート（ポリソルベートへの曝露歴のない患者と、異なる時間枠で曝露歴のある患者）を選択することは法外なコストがかかり、すでに高価な臨床試験と規制当局の承認というプロセスにさらなるコストがかかることになる。 バイオシミラーでアルキルサッカライドなどの代替非イオン性界面活性剤を代用し、臨床試験でアナフィラキシー発生率を比較すれば、この疑問に答えることができるかもしれません (3, 4)。 革新的なバイオ医薬品にとって、アナフィラキシーを最小限に抑えることは、患者にとって臨床上および安全上の大きな利点となり、おそらく抗ヒスタミン薬やステロイドによる前処置の時間やコストを削減することができます。 現在、900を超えるバイオシミラーと600を超えるバイオベッターが開発中であり（53）、高い開発費に対する懸念から、バイオシミラーの価格は対応するイノベーター製品の20％しか下がらないかもしれないと結論づける業界専門家もいる。
そのため、医師は、明確で実質的な臨床的利益が提供されない限り、患者を十分に特徴付けられた革新的な製品から新しく導入されたバイオシミラーに切り替えることを正当化できないという障壁が生じています。 ポリソルベートを、タンパク質の分解の進行や免疫原性の増加を許さずアナフィラキシーエピソードを最小限に抑える界面活性剤に置き換えることは、患者、医師、第三者支払機関といったすべての関係者に実質的な差別化臨床利益を提供しながら、重要なニーズを満たすことになります」
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