Un biomarqueur pourrait clarifier la façon dont la dépression sape la motivation

Des chercheurs ont identifié des biomarqueurs – gènes et circuits cérébraux spécifiques chez la souris – associés à un symptôme commun de la dépression : le manque de motivation.

Cette découverte pourrait guider la recherche pour trouver de nouvelles façons de diagnostiquer et potentiellement de traiter les individus souffrant de manque de motivation et rapprocher le jour de la médecine de précision pour les troubles psychiatriques comme la dépression.

La dépression est le trouble de santé mentale le plus répandu dans le monde, affectant environ 9 % de la population américaine chaque année, et figure parmi les principales causes d’invalidité sur le lieu de travail.

Les symptômes de la dépression peuvent différer considérablement entre les patients qui ont le même diagnostic de dépression, et l’absence de lien entre les symptômes et les traitements est une raison principale pour laquelle environ la moitié des personnes souffrant de dépression ne répondent pas aux médicaments ou à d’autres thérapies, et que les effets secondaires de ces médicaments sont fréquents.

« Si nous disposions d’un biomarqueur pour des symptômes spécifiques de la dépression, nous pourrions simplement effectuer un test sanguin ou prendre une image du cerveau, puis identifier le médicament approprié pour ce patient », déclare Stephan Lammel, professeur adjoint de biologie moléculaire et cellulaire à l’Université de Californie, Berkeley, et auteur principal d’un article sur la découverte dans Neuron. « Ce serait le cas idéal, mais nous sommes loin de cette situation à l’heure actuelle. »

Motivation et stress chronique

Pour la première fois, Lammel et son équipe ont identifié des gènes dans une région du cerveau – l’habenula latéral – qui sont fortement activés, ou régulés à la hausse, chez les souris qui présentent une motivation réduite en raison d’un stress chronique. Cette région du cerveau chez les souris n’est pas associée à d’autres symptômes de dépression, notamment l’anxiété et l’anhédonie, l’incapacité à ressentir du plaisir.

« Nous pensons que notre étude a non seulement le potentiel de transformer la façon dont les scientifiques de base étudient la dépression chez les animaux, mais que la combinaison des biomarqueurs anatomiques, physiologiques et moléculaires décrits pourrait jeter les bases pour guider le développement de la prochaine génération d’antidépresseurs adaptés à des symptômes spécifiques de la dépression », déclare Lammel, qui a travaillé avec le premier auteur Ignas Cerniauskas, un étudiant diplômé.

Les chercheurs travaillent sur des modèles de souris de la dépression qui ont été un pilier de la recherche fondamentale sur ce trouble au cours des 60 dernières années. Le fait de soumettre les souris à un stress constant produit au moins trois symptômes communs de la dépression humaine – anxiété, manque de motivation et perte de plaisir – que les scientifiques étudient pour essayer de comprendre chez l’homme.

Jusqu’à présent, cependant, les chercheurs ont cherché des réponses en ne tenant pas compte de la variabilité des symptômes et en classant plutôt toutes les souris comme étant soit stressées (« déprimées »), soit non stressées (« non déprimées »). Cerniauskas et Lammel voulaient essayer de trouver les changements dans le cerveau qui étaient associés à chaque symptôme spécifique.

« Malheureusement, le traitement de la dépression est actuellement souvent basé sur des suppositions. Aucun traitement ne fonctionne pour tout le monde, et personne ne dispose de données objectives sur la manière de différencier l’énorme variabilité des symptômes et des sous-types de dépression », explique Lammel. « Si nous comprenons spécifiquement comment le cerveau change chez ces animaux présentant un certain type de symptômes, il y a peut-être un moyen de renverser spécifiquement ces symptômes. »

Zeroing in

En réponse à une petite étude clinique récente dans laquelle des médecins ont stimulé électriquement l’habenula latéral et ont constaté une amélioration des symptômes chez les patients déprimés qui résistaient aux autres thérapies, Lammel et Cerniauskas ont décidé d’étudier cette zone du cerveau. L’habenula latéral a fait l’objet d’une attention croissante ces dernières années, en partie parce qu’il est relié aux systèmes de dopamine et de sérotonine du cerveau, tous deux connus pour être impliqués dans la dépression. Les médicaments les plus courants que les médecins utilisent actuellement pour traiter la dépression sont les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que le Zoloft et le Prozac.

« Après un stress chronique, il y a une augmentation de l’activité neuronale des cellules de l’habenula latéral – elles tirent plus, elles deviennent hyperactives – et nous avons constaté que cette hyperactivité n’était présente que chez les souris qui présentaient de très forts déficits en comportement motivé, mais pas chez les animaux qui présentaient de l’anxiété ou des animaux qui présentaient de l’anhédonie », dit Lammel.

Son équipe a ensuite identifié les synapses, les cellules et les circuits spécifiques de l’habenula latérale que le stress chronique altère chez ces souris particulières, et en collaboration avec Csaba Földy et ses collègues de l’Université de Zurich, ils ont trouvé des gènes qui sont également surexprimés.

Lammel et Cerniauskas travaillent actuellement avec le laboratoire de Földy pour utiliser CRISPR-Cas9 afin d’interférer avec ou de supprimer complètement ces gènes pour déterminer lesquels sont essentiels à la suractivité des cellules de l’habenula latéral causant le manque de motivation. Cela pourrait potentiellement conduire à des médicaments pour interférer avec ces voies, réduire l’activité des cellules de l’habenula latéral et augmenter la motivation.

Ils prévoient également de rechercher des biomarqueurs d’autres symptômes de la dépression, y compris l’anxiété et l’anhédonie.

« Notre stratégie, que nous pensons que tous les chercheurs fondamentaux devraient adopter, est de ne plus considérer la dépression comme une maladie unique ou homogène. De nombreux médecins considèrent déjà la dépression de cette façon, ce qui montre qu’il est essentiel d’avoir une collaboration entre les chercheurs fondamentaux et les chercheurs cliniques », déclare Lammel.

Des coauteurs supplémentaires sont de l’UC Berkeley, de l’Université de Zurich et de l’UC San Diego. Le financement de ces travaux provient de l’Institut national de la santé mentale, de la Fondation Hellman, de la Fondation Whitehall, de la Fondation Shurl et Kay Curci, de la Fondation Rita Allen, de la Fondation Wayne et Gladys Valley, et d’une bourse de jeune professeur de l’UC Regents.