Qu’est-ce que le système rénine-angiotensine-aldostérone ?

Par le Dr Osman Shabir, PhDRévisé par Sophia Coveney, B.Sc.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), ou système rénine-angiotensine (SRA) est un régulateur de la pression artérielle et de la fonction cardiovasculaire. La dérégulation du SRAA est impliquée dans l’hypertension artérielle, les affections cardiovasculaires et rénales, et les médicaments ciblant le SRAA peuvent améliorer ces conditions.

On pense également que le dysfonctionnement du SRAA est impliqué dans la sévérité du COVID-19 et le fait de cibler le SRAA pourrait être une stratégie thérapeutique potentielle pour les complications du COVID-19.

Crédit image : kurhan/.com

Qu’est-ce que le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) ?

Le SRAA est un système endocrinien (hormonal) complexe multi-organes impliqué dans la régulation de la pression artérielle en équilibrant les niveaux de fluides et d’électrolytes, ainsi que dans la régulation du tonus de la résistance vasculaire &. Le SRAA régule l’absorption du sodium et de l’eau dans le rein ayant ainsi un impact direct sur la pression artérielle systémique.

Typiquement, le SRAA est activé lorsqu’il y a une baisse de la pression artérielle (volume sanguin réduit) pour augmenter la réabsorption de l’eau et des électrolytes dans le rein ; ce qui compense la baisse du volume sanguin, augmentant ainsi la pression artérielle.

Rénine

Les cellules juxtaglomérulaires du rein sont abondantes en une protéine précurseur inactive appelée prorénine qui est constamment sécrétée. La diminution de la pression artérielle active les cellules juxtaglomérulaires, ce qui entraîne le clivage de la prorénine en sa forme active – la rénine, qui est ensuite sécrétée dans la circulation sanguine.

Angiotensine

La rénine agit sur l’angiotensine (produite en continu par le foie) pour cliver un peptide de 10 acides aminés de l’extrémité N-terminale pour former l’angiotensine I (inactive). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) clive ensuite l’angiotensine I pour former l’angiotensine II, qui est le principal peptide actif du SRAA. L’ECA est principalement présente dans les endothéliums vasculaires des poumons et des reins.

L’angiotensine II se lie aux récepteurs de l’angiotensine de type I A (AT1AR) ou B (AT1BR), ainsi qu’aux récepteurs de type II (AT2R). L’angiotensine II est un puissant vasoconstricteur, qui entraîne une augmentation de la pression artérielle. Normalement, si la pression artérielle est trop élevée, le peptide natriurétique auriculaire (PNA) – sécrété par les cellules du muscle cardiaque – entraîne des réductions du volume sanguin, ce qui conduit à une diminution de la pression artérielle.

La liaison de l’angiotensine II à l’AT1R peut entraîner une cascade d’inflammation, de constriction et la promotion de l’athérosclérose. En outre, ces événements peuvent également conduire à une résistance à l’insuline et à la thrombose, alors que la liaison à l’AT2R a des effets opposés : vasodilatation réduite de l’agrégation plaquettaire et augmentation de l’activité de l’insuline.

L’angiotensine II agit également sur le cerveau où elle peut se lier à l’hypothalamus pour stimuler la soif afin d’augmenter la prise d’eau. En agissant sur l’hypophyse, l’angiotensine II stimule également la sécrétion de vasopressine ; également connue sous le nom d’hormone antidiurétique, qui augmente la rétention d’eau dans les reins en ajoutant des canaux à eau (aquaporine) au canal collecteur.

Structure de l’angiotensine II. Image Credit : StudioMolekuul/.com

Aldostérone

L’angiotensine II stimule la sécrétion d’aldostérone est produite par la zone glomérulaire du cortex surrénalien (glande surrénale) et est impliquée dans la rétention du sodium dans le rein et d’autres glandes. La rétention d’eau et de sodium entraîne une augmentation du volume sanguin, et donc de la pression artérielle.

Dysfonctionnement du SRAA

Les pathologies primaires du SRAA altéré sont l’hypertension chronique, l’insuffisance rénale et cardiaque. Un SRAA anormalement actif conduit à une hypertension chronique et donc l’hypertension artérielle doit être contrebalancée.

Les inhibiteurs de l’ECA sont des médicaments couramment utilisés dans le traitement et la gestion de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque. L’inhibition de l’ECA empêche la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, ce qui maintient l’angiotensine inactive.

La liaison de l’angiotensine II à l’AT1R peut également induire un dysfonctionnement cardiaque, notamment une hypertrophie, une arythmie et une insuffisance fonctionnelle ventriculaire. L’excès d’angiotensine II peut également entraîner des changements inflammatoires importants tels que des lésions organiques induites par les cytokines en plus d’une augmentation de la perméabilité membranaire et de l’apoptose des cellules épithéliales.

Comme l’angiotensine II est un vasoconstricteur, l’atténuation entraîne une vasodilatation réduisant ainsi les niveaux de pression artérielle systémique. Les inhibiteurs de l’ECA entraînent également une augmentation de la production de bradykinine – qui est un vasodilatateur. Les autres médicaments comprennent les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) – qui bloquent la liaison de l’angiotensine II aux ATR. Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA sont également des médicaments efficaces dans la gestion de l’insuffisance cardiaque et des complications du diabète.

Dans le rein, la sténose artérielle rénale entraîne une diminution du volume sanguin entrant dans les reins ; par conséquent, les cellules juxtaglomérulaires perçoivent une diminution du volume sanguin et le SRAA est activé. Cela a pour effet négatif d’augmenter davantage la pression artérielle qui est inadaptée à la circulation systémique et d’augmenter le tonus artériel. Ainsi, les inhibiteurs de l’ECA et les ARA peuvent également être utilisés chez les patients présentant une sténose artérielle rénale pour limiter l’activation inappropriée du SRAA.

SRAA et COVID-19

Le virus responsable du COVID-19, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), utilise l’ECA2 pour pénétrer dans les cellules épithéliales respiratoires (avec le TMPRSS2). Lorsque le SRAS-CoV-2 se lie à l’ACE2, l’activité de l’ACE2 est régulée à la baisse, empêchant sa fonction normale et entraînant des symptômes respiratoires de toux et d’œdème, ainsi qu’une régulation à la hausse de l’angiotensine II.

Le SRAS-CoV-2 se lie au récepteur de l’ACE2 sur les cellules humaines. Image Credit : Kateryna Kon/.com

De plus, un lien entre le dysfonctionnement du SRAA dans l’hypertension et les maladies cardiovasculaires et l’augmentation des complications et de la mortalité du COVID-19 a également été suggéré (axe SRAA-SCoV).

Les complications et les taux de mortalité du COVID-19 sont plus élevés chez les patients souffrant d’hypertension et de maladies cardiaques/cardiovasculaires et peuvent refléter un SRAA aberrant (augmentation de l’angiotensine II et réduction de l’ECA2).

Comme mentionné précédemment, la liaison de l’angiotensine II à l’AT1R peut entraîner une inflammation conduisant à des lésions tissulaires provenant des cellules épithéliales pulmonaires. Cela peut conduire au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). La liaison de l’angiotensine II à l’AT2R peut inverser les effets négatifs de la liaison de l’AT1R (discutés ci-dessus).

Cependant, il est important de noter que l’expression de l’AT2R est relativement faible chez les adultes normaux en bonne santé, ainsi les principaux effets modulateurs sur l’angiotensine II sont médiés par l’ACE2, convertissant l’angiotensine II en angiotensine-(1-7/1-9) protectrice des poumons (s’opposant à l’ACE).

L’expression élevée de l’ACE2 peut être compensatoire chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et d’insuffisance cardiaque. En effet, la grippe et les coronavirus (ainsi que les formes virales de pneumonie), ont tendance à voir une réduction de l’expression de l’ACE2 et une augmentation de l’angiotensine II.

Il existe donc une théorie selon laquelle les personnes ayant un SRAA hyperactif (expression accrue de l’angiotensine II et de l’ACE2) pourraient avoir un risque plus élevé de développer une pathologie grave à la suite d’une infection par le SRAS-CoV-2.

Chez les adultes en bonne santé, l’expression de l’ACE2 est faible, et l’expression de l’ACE2 peut être un prédicteur indépendant du risque et de la gravité du COVID-19 car le virus du SRAS-CoV-2 utilise l’ACE2.

De plus, les femmes ont une expression plus élevée de l’AT2R par rapport aux hommes (car l’ACE2 est sur le chromosome X), et cela peut refléter le fait que les infections et les complications du COVID-19 ont tendance à être plus élevées chez les hommes.

Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA entraînent une augmentation des taux de rénine et d’angiotensine I (inactifs) et inhibent la conversion de l’angiotensine I en II, protégeant ainsi l’organisme des effets négatifs de la liaison de l’angiotensine II à l’AT1R (comme discuté).

Les ARA entraînent cependant une augmentation des taux d’angiotensine II. Celle-ci est alors dirigée vers la modulation de l’ECA2 et la liaison de l’AT2R pour avoir des effets protecteurs. Ainsi, les ARA peuvent être meilleurs que les inhibiteurs de l’ECA pour rééquilibrer la voie du SRAA. Les ARA ont été présentés comme une avenue thérapeutique pour la COVID-19.

Traiter les patients atteints de BPCO avec des ARA peut conduire à une mortalité plus faible et à un besoin réduit de ventilation mécanique. En outre, ceux qui prennent des ARA avant une hospitalisation pour une pneumonie ont un taux de mortalité réduit par rapport à ceux qui n’utilisent pas d’ARA.

Il existe de nombreuses associations entre les niveaux d’angiotensine II et la prédiction de la mortalité pour la grippe, et ceux qui utilisent des inhibiteurs du SRAA (ARA) n’ont souvent pas besoin d’intubation chez ceux qui ont une pneumonie virale. Cela semble être la même chose pour le COVID-19, et les médicaments du SRAA peuvent être protecteurs en réduisant les complications et le besoin d’hospitalisation.

Alors que la possibilité d’utiliser les ARA ou les IEC comme thérapie pour le COIVD-19 doit encore être examinée et faire l’objet de recherches plus approfondies, des études telles que celle de Wang et al. (2021) suggèrent que l’utilisation des IEC et des ARA est sûre pour traiter la pneumonie induite par le COVID-19.

Des études récentes comme l’essai clinique randomisé réalisé par Lopes et al. (2021) sont arrivées à la conclusion que les personnes prenant déjà des IEC ou des ARA avant leur admission à l’hôpital ne devraient pas interrompre leur traitement si elles sont hospitalisées pour une COVID-19 légère ou modérée.

Pour résumer le lien entre la COVID-19 et le SRAA, le SRAS-CoV-2 se lie à l’ACE2 pour pénétrer dans les cellules épithéliales respiratoires. Normalement, la liaison de l’angiotensine II à l’AT1R provoque des effets négatifs et ces effets peuvent être modulés par la liaison de l’ACE2 et de l’AT2R.

Cependant, le SRAS-CoV-2 réduit l’expression de l’ACE2, entraînant ainsi des lésions pulmonaires par une cascade d’inflammation. Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA peuvent rééquilibrer la voie du SRAA pour favoriser la fonction de l’ACE2 afin de s’opposer aux effets négatifs de l’angiotensine II et la convertir en une angiotensine-(1-7) protectrice des poumons.

De nombreux patients atteints de pneumonie virale et de BPCO prenant des ARA ont tendance à avoir un meilleur pronostic que ceux qui n’en prennent pas – notamment en ce qui concerne l’hospitalisation et la mortalité. Inutile de dire que l’association entre le SRAS-CoV-2 et l’interaction de l’ACE2 dans le cadre du SRAA (axe SRAA-SCoV) est encore mal comprise et nécessite beaucoup d’investigations supplémentaires à ce stade.

Résumé

En résumé, le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est un régulateur critique de la pression artérielle (volume sanguin &équilibre électrolytique) ainsi que du tonus vasculaire &résistance. Normalement, la rénine est sécrétée si la pression artérielle est trop basse activant ainsi l’angiotensine II pour augmenter la pression artérielle et la résistance vasculaire.

Une activation anormale du SRAA entraîne une hypertension chronique, une insuffisance cardiaque et des affections rénales, et peut être un facteur prédictif du risque de complication dans la COVID-19. Les médicaments inhibant la voie du SRAA, tels que les inhibiteurs de l’ECA et les ARA, sont des traitements efficaces pour l’hypertension et l’insuffisance cardiaque et peut-être une option importante pour minimiser les complications du COVID-19.

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Écrit par

Le Dr Osman Shabir

Osman est un chercheur postdoctoral associé à l’Université de Sheffield qui étudie l’impact des maladies cardiovasculaires (athérosclérose) sur la fonction neurovasculaire dans la démence vasculaire et la maladie d’Alzheimer en utilisant des modèles précliniques et des techniques de neuroimagerie. Il est basé au département des infections, de l’immunité & des maladies cardiovasculaires de la faculté de médecine de Sheffield.

Citations

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