Polysorbates, biothérapies et anaphylaxie : A Review

L’utilisation rapidement croissante des anticorps monoclonaux (MAbs) dans le traitement des maladies néoplasiques, auto-immunes et inflammatoires a conduit à une augmentation spectaculaire des réactions d’hypersensibilité dans le monde entier, compliquant l’utilisation des MAbs comme thérapies de première ligne et limitant la survie et la qualité de vie des patients (1). Les origines de l’anaphylaxie ne sont pas bien comprises, bien que son mécanisme soit assez simple (figure 1). Elle est généralement attribuée à une ou plusieurs propriétés intrinsèques indéfinies d’un biothérapeutique – malgré le fait que les formulations biothérapeutiques sont nécessairement complexes et comprennent une foule d’excipients fonctionnels. Ceux-ci aident les produits pharmaceutiques à relever les défis rigoureux de la durée de conservation, de la stabilisation, de la solubilité, de la reconstitution après lyophilisation et de la propension des protéines à s’agréger – en particulier aux concentrations élevées généralement utilisées pour réduire le volume et le temps d’administration des MAb.

Approximativement 70 % de toutes les formulations de MAb contiennent du PS-20 ou du PS-80 (2). Les tensioactifs polysorbates (PS) constituent une telle famille d’excipients incorporés dans de nombreux produits biothérapeutiques pour prévenir l’agrégation des protéines et la perte d’efficacité associée. Bien que les polysorbates soient efficaces dans ce rôle, ils contiennent des liaisons éther (dans les fragments polyoxyéthylène) et des chaînes alkyle insaturées qui s’auto-oxydent spontanément dans les solutions aqueuses pour former des espèces chimiques immunogènes et anaphylactogènes, notamment des hydro- et alkylperoxydes, des acides époxy et des aldéhydes réactifs comme le formaldéhyde et l’acétaldéhyde. Les polysorbates s’hydrolysent également dans les solutions aqueuses pour libérer des acides gras libres qui peuvent augmenter la turbidité de la solution. La variabilité d’un lot à l’autre dépasse un ordre de grandeur dans la concentration des espèces chimiquement réactives telles que les peroxydes (3).

L’immunogénicité des produits biothérapeutiques est une préoccupation sérieuse et croissante pour la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l’Agence européenne des médicaments (EMA). Elle continuera à avoir une influence significative et croissante sur le développement et l’approbation réglementaire des biothérapies biosimilaires et des nouveaux innovateurs (4).

L’anaphylaxie, d’autre part, est une réaction allergique qui, bien que grave, est généralement négligée et acceptée comme une propriété inévitable des protéines biothérapeutiques elles-mêmes. Peu ou pas de tentatives ont été faites pour différencier et isoler sa source réelle dans les produits biologiques. Bien que l’immunogénicité indésirable induite par les polysorbates soit bien documentée, peu d’attention a été accordée à l’anaphylaxie induite par les polysorbates (5-14). Il est compréhensible que les autorités réglementaires se concentrent fortement sur une efficacité comparable lors de l’évaluation des biosimilaires. Mais une efficacité similaire n’implique pas nécessairement un profil de sécurité similaire entre l’innovateur et les produits biosimilaires. L’immunogénicité indésirable et l’anaphylaxie devraient constituer des éléments majeurs de l’évaluation de la sécurité des produits biothérapeutiques.

L’anaphylaxie est généralement d’apparition rapide et se manifeste sur quelques minutes à quelques heures. Dans certains cas, elle peut entraîner la mort (15, 16). Le mécanisme sous-jacent est une libération de médiateurs par certains types de globules blancs qui peuvent être déclenchés par des mécanismes immunologiques ou non immunologiques (16). Les causes les plus courantes sont les piqûres d’insectes, les allergies alimentaires et les médicaments.

Dans cette dernière catégorie, les excipients polysorbates PS-80 et PS-20 couramment utilisés se retrouvent dans plus de 70 % des MAb et autres protéines biothérapeutiques, et il est maintenant démontré qu’ils provoquent l’anaphylaxie chez les patients recevant ces médicaments. Les symptômes de l’anaphylaxie se manifestent sur une période allant de quelques minutes à quelques heures, avec un début moyen de 5 à 30 minutes si l’exposition est intraveineuse, et affectent la peau, le système respiratoire, le tractus gastro-intestinal, le cœur et la vascularisation, et le système nerveux central (15). Les symptômes comprennent de l’urticaire, des démangeaisons, des bouffées vasomotrices ou un gonflement (angioedème) ; un œdème lingual, laryngé et pharyngé ; un écoulement nasal et un œdème conjonctif. Les symptômes respiratoires possibles comprennent l’essoufflement, le spasme bronchique et l’obstruction des voies aériennes supérieures secondaire à l’œdème (17-19). Le spasme des artères coronaires peut être associé à une chute de la pression artérielle ou à un choc, entraînant parfois un infarctus du myocarde, une dysrythmie ou un arrêt cardiaque. Les traitements de l’anaphylaxie comprennent le positionnement du patient à plat et l’administration d’antihistaminiques, de stéroïdes, de fluides intraveineux et d’adrénaline intramusculaire (17, 20).

Parmi les biothérapies, une hypersensibilité médicamenteuse et une anaphylaxie ont été rapportées pour un certain nombre d’AcM – rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, trastuzumab, cetuximab, tocilizumab, l’infliximab, l’étanercept, l’adalimumab, l’abciximab, le golimumab, le certolizumab, le brentuximab, le bevacizumab et l’omalizumab – qui sont tous formulés avec des surfactants de type polysorbate (1, 5, 21).

Nature chimique des polysorbates : Les polysorbates jouent un rôle positif dans les formulations biothérapeutiques. Ils empêchent l’agrégation – ce qui est important car les protéines agrégées sont immunogènes et peuvent inciter le système immunitaire d’un patient à générer des anticorps neutralisants, ce qui réduit ou élimine l’efficacité d’un médicament administré. Cependant, un certain nombre de défauts associés aux polysorbates doivent être traités de toute urgence, surtout maintenant que les biothérapies accroissent leur rôle dans le traitement d’un nombre croissant de cancers et d’autres maladies majeures menaçant la vie.

Les polysorbates sont des esters complexes d’espèces structurellement diverses et (dans certains cas) chimiquement réactives. Le PS-20 et le PS-80 (Tween 20 et Tween 80) sont des mélanges d’esters d’acides gras structurellement apparentés de polyoxyéthylène sorbitan et d’acide laurique ou d’acide oléique, respectivement. Dans le PS-20, la fraction monolaurate comprend 40 à 60 % des chaînes alkyle, les groupes alkyle de différentes longueurs de chaîne constituant le reste des molécules. Dans le PS-80, environ 60 % des chaînes alkyle sont dérivées de l’acide oléique, le reste des esters provenant d’autres acides gras (22). Tous les polysorbates disponibles dans le commerce contiennent également des quantités mesurables d’esters d’acides gras de polyoxyéthylène, de sorbitan polyoxyéthylène et d’isosorbide polyoxyéthylène (22-24).

Les polysorbates subissent une auto-oxydation intrinsèque donnant des hydro- et alkyl-peroxydes réactifs (25-30) ainsi que des aldéhydes réactifs tels que le formaldéhyde et l’acétaldéhyde (31), qui induisent l’immunogénicité des protéines solubles.

Anaphylaxie induite par les polysorbates
De plus en plus, les propriétés anaphylactogènes du PS-80 sont bien documentées dans la littérature clinique. L’identification de la cause mécaniste précise de l’anaphylaxie induite par les polysorbates est compliquée par la nature chimique complexe des surfactants polysorbates. Les études précliniques chez l’animal ont permis d’identifier un certain nombre d’espèces moléculaires spécifiques qui induisent l’anaphylaxie.

Dès 1985, Masini et al. ont démontré la libération d’histamine induite par le polysorbate dans les tissus périphériques et les mastocytes isolés ainsi que des réponses hémodynamiques (32). En 1997, Bergh et al. ont rapporté que l’exposition à l’air de solutions aqueuses de PS-80 produisait du formaldéhyde et de l’acétaldéhyde dans des quantités pouvant provoquer des réactions allergiques chez certains individus (33). Ces derniers auteurs ont prophétiquement averti les développeurs de médicaments de prendre en considération la possibilité que des composés allergènes soient formés pendant la fabrication, l’entreposage et la manipulation de produits contenant du polysorbate et des surfactants chimiquement similaires.

Coors et al. ont effectué un examen approfondi du PS-80 en tant qu’inducteur de réactions anaphylactoïdes graves (34). Leur vaste complément de méthodologies de détection sensibles et bien acceptées comprenait des tests cutanés, des tests immuno-enzymatiques (ELISA), l’immunoblotting de l’immunoglobuline E (IgE) et la détection cytométrique en flux de l’activation des basophiles chez des patients témoins et d’autres ayant des antécédents médicaux de choc anaphylactique dû à l’administration intraveineuse d’un produit multivitaminé pendant la grossesse (un substitut des médicaments administrés par voie intraveineuse). Ni les ELISA ni les immunoblots n’ont identifié d’anticorps IgE spécifiques au polysorbate, confirmant la nature non immunologique de la réaction anaphylactoïde. Cette étude a démontré que le PS-80 peut causer de graves réactions anaphylactoïdes non immunologiques.

Sun et al. ont évalué l’effet de sensibilisation du PS-80 provenant de différents lots de fabrication chez les chiens, observant différents degrés de réaction anaphylactoïde (35). De même, en évaluant 10 lots de solutions de PS-80 provenant de différents fournisseurs, Yang et al. ont constaté que les impuretés de PS-80 formées spontanément, telles que les peroxydes et les résidus d’acides gras oxydés (présents à des niveaux variables dans chaque lot testé), induisaient des réactions anaphylactoïdes dans un modèle de poisson zèbre in vivo (36).

Qiu et al. ont démontré que le polysorbate 80 induit des réactions anaphylactiques non immunes typiques (pseudo-allergie) chez les chiens – caractérisées par la libération d’histamine et d’anticorps IgE invariables (37). Le PS-80 a induit une libération d’histamine avec une multiplication par deux du SC5b-9, une multiplication par 2,5 du C4d et une multiplication par 1,3 du Bb, tandis que les IgE sont restées inchangées. Le PS-80 a provoqué une détresse cardio-pulmonaire chez les chiens et a activé leur système du complément par les voies classiques et alternatives, comme indiqué pour les préparations in vivo et in vitro.

Avec l’importance croissante et l’utilisation en routine d’un nombre grandissant de biothérapies, les rapports cliniques d’anaphylaxie induite par les polysorbates augmentent également. Par exemple, des réactions sont survenues après l’administration chez deux patients recevant de l’omalizumab (38). Les tests intradermiques ont révélé des réactions importantes de type wheal et flare (urticaire et angioedème) au PS-20 qui ne sont pas apparues chez les sujets témoins négatifs. Les données immunologiques in vitro et in vivo appuient la conclusion que les réactions indésirables éprouvées par les deux patients après plus d’un an de traitement réussi par l’omalizumab étaient probablement de nature anaphylactoïde. Les auteurs d’un rapport antérieur d’anaphylaxie inexpliquée à l’omalizumab n’avaient pas envisagé l’association possible avec le PS-20 (39).

Les patients recevant les hormones de croissance des globules rouges darbépoïétine et érythropoïétine ont également développé des réactions d’hypersensibilité (40). Sur la base de tests cutanés ultérieurs et des symptômes cliniques observés, les investigateurs ont conclu que la cause de ces réactions était l’excipient PS-80. Les auteurs pensent également que cela pourrait avoir contribué à une incidence connexe d’érythroblastopénie pure.

Dans une étude comparant des formulations d’étoposide avec et sans PS-80 utilisant le même protocole de prémédication, un patient a présenté une réaction d’hypersensibilité à la formulation contenant du PS-80 mais aucun avec la formulation d’étoposide n’en contenant pas (41). Les auteurs ont conclu que la réaction d’hypersensibilité était probablement due au PS-80 plutôt qu’à l’étoposide lui-même.

Badiu et al. ont rapporté de multiples cas d’anaphylaxie induite par le PS-80 découlant de l’administration d’un certain nombre de vaccins (42). Une jeune fille de 17 ans a présenté une urticaire généralisée, un angioedème des paupières, une rhinoconjonctivite, une dyspnée et une respiration sifflante une heure après sa troisième administration intramusculaire du vaccin quadrivalent Gardasil contre le virus du papillome humain (Merck), qui contient du PS-80. Les tests intradermiques étaient positifs avec ce produit, alors que les tests cutanés avec le vaccin bivalent (ne contenant pas de PS-80) étaient négatifs. Les prick-tests du PS-80 étaient positifs chez le patient et négatifs chez 10 témoins sains. Le résultat du test d’activation des basophiles CD203 était négatif pour le PS-80 à toutes les dilutions testées, et aucune IgE spécifique n’a été trouvée. Les auteurs ont également effectué des tests cutanés sur deux vaccins antigrippaux : un contenant du PS-80 (Fluarix de GlaxoSmithKline), qui a entraîné une réaction positive, et un autre vaccin antigrippal sans adjuvant ni conservateur (Vaxigrip de Sanofi Pasteur MSD), qui a donné des résultats négatifs.

Limaye et al. ont rapporté un cas de réaction allergique à l’érythropoïétine dans lequel un patient a développé un prurit généralisé, un érythème et un angioedème orofacial (43). La formulation d’érythropoïétine Eprex (Johnson & Johnson) contenait de l’érythropoïétine humaine recombinante et du PS-80 comme excipient (0,15 mg/mL). Des tests cutanés et intradermiques séquentiels avec des concentrations croissantes de cette préparation et du filgrastim Neupogen d’Amgen (contenant du polysorbate à 0,04 mg/mL) ont donné des réactions positives, tandis qu’une préparation d’érythropoïétine sans polysorbate a donné des résultats négatifs. Un test intradermique avec du polysorbate de qualité pharmaceutique a entraîné une réaction locale positive suivie d’un léger angio-œdème orofacial une heure plus tard. Aucune réaction n’a été observée chez un sujet témoin (43). Purcell et al. ont également identifié le polysorbate 80 comme la cause probable d’une réponse immunitaire à l’érythropoïétine lorsque l’albumine humaine a été remplacée par du polysorbate 80 et de la glycine (44).

Des cas d’hypersensibilité médicamenteuse et d’anaphylaxie ont été rapportés pour le facteur VIII, la darbopoïétine, l’érythropoïétine et un certain nombre d’AcM, qui contiennent tous un surfactant de type polysorbate (1, 5, 21, 43). Des lésions urticariformes ont été décrites chez des patients sous traitement par infliximab, adalimumab, etanercept et ustekinumab – quatre MAb contenant du polysorbate 80 (45-47). En outre, des réponses anaphylactiques induites par le polysorbate ont été rapportées dans des classes de médicaments non biologiques contenant du polysorbate : la vitamine A (48), certains stéroïdes (49-51) et le médicament antiviral acyclovir (52).

Séparer l’anaphylaxie induite par les AcM de celle induite par les PS
Bien qu’il soit clair que les polysorbates peuvent induire et induisent des réponses anaphylactiques, il semble qu’aucun essai clinique actuel ne tente de différencier l’anaphylaxie induite par les polysorbates de celle induite par les substances médicamenteuses. Pour ce faire, des études distinctes sur les véhicules devraient être menées. L’anaphylaxie ne survient que chez une petite fraction des patients, qui ont tous eu des antécédents différents d’exposition aux polysorbates lors de traitements antérieurs. Par conséquent, la sélection de multiples cohortes de contrôle (celles qui n’ont jamais été exposées aux polysorbates et celles qui l’ont été à des périodes différentes) est d’un coût prohibitif et ajouterait des frais supplémentaires au processus déjà coûteux des essais cliniques et de l’approbation réglementaire. Substituer des surfactants non ioniques alternatifs tels que les alkylsaccharides dans les biosimilaires, puis comparer les taux d’anaphylaxie dans les essais cliniques pourrait commencer à répondre à cette question (3, 4).

Prévenir le problème
Les incitations cliniques et commerciales à remplacer les polysorbates sont claires. Pour les biothérapies innovantes, minimiser l’anaphylaxie offrirait des avantages cliniques et de sécurité significatifs aux patients – en réduisant éventuellement le temps et le coût du prétraitement avec des antihistaminiques et des stéroïdes. Avec plus de 900 biosimilaires et plus de 600 biobetters actuellement en cours de développement (53), les préoccupations concernant les coûts de développement élevés ont conduit certains experts de l’industrie à conclure que le prix des biosimilaires pourrait n’être que de 20 % inférieur à celui des produits innovants correspondants.

Cela soulève une barrière pour les médecins qui ne peuvent justifier le passage des patients de produits innovants bien caractérisés à des biosimilaires nouvellement introduits sans offrir un avantage clinique clair et substantiel. Le remplacement des polysorbates par des surfactants qui minimisent les épisodes d’anaphylaxie sans permettre une dégradation progressive des protéines ou une immunogénicité accrue répondrait à un besoin critique tout en offrant un avantage clinique différenciateur substantiel pour toutes les personnes concernées : patients, médecins et tiers payeurs.

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Edward T. Maggio, PhD, est président et directeur général d’Aegis Therapeutics LLC, 11770 Bernardo Plaza Court, Suite 353, San Diego, CA 92128 ; 1-858-618-1400, fax 1-858-618-1441, mobile 1-858-967-6840 ; [email protected].