L’un des nombreux mystères entourant les maladies neurodégénératives est la façon dont elles peuvent se manifester de manière si variée. Des troubles tels que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (également connue sous le nom de maladie des neurones moteurs) sont chacun définis par un ensemble central d’anomalies du système nerveux, mais le cerveau de chaque personne affectée réagit légèrement différemment. De plus, bien que chacune de ces maladies soit associée à l’accumulation anormale d’une protéine différente dans ou autour des cellules, certains agrégats de protéines peuvent donner naissance à plus d’une maladie neurodégénérative. Comment cela peut-il se produire ? Dans un article en ligne dans Nature, Peng et al.1 présentent des preuves convaincantes que différents types de cellules accumulent des formes structurellement distinctes d’une protéine, l’α-synucléine. En façonnant l’architecture 3D de la protéine corrompue, le type de cellule contribue à déterminer la nature de la maladie qui en résulte.
La plupart des protéines normales se replient dans des conformations caractéristiques qui sont fortement régies par la séquence d’acides aminés de la protéine. Mais dans les affections neurodégénératives liées à l’âge, certaines protéines se replient mal et induisent d’autres protéines du même type à se replier également mal et à se coller les unes aux autres. De cette façon, la structure moléculaire anormale se propage au moyen d’un processus semblable à la cristallisation appelé agrégation de protéines ensemencées2.
Une de ces protéines est l’α-synucléine. Dans des circonstances normales, l’α-synucléine se trouve principalement dans les terminaisons nerveuses. Mais dans certains cas, la protéine forme des agrégats intraneuronaux appelés corps de Lewy et neurites de Lewy – par exemple dans la maladie de Parkinson et une affection connue sous le nom de démence à corps de Lewy, qui sont collectivement appelées maladies à corps de Lewy (MCL). Dans un trouble cérébral plus agressif appelé atrophie multisystémique (AMS), l’α-synucléine mal repliée s’accumule principalement dans les cellules de soutien des neurones appelées oligodendrocytes3, dans des amas connus sous le nom d’inclusions cytoplasmiques gliales.
La raison pour laquelle les agrégats d’α-synucléine se trouvent principalement dans différents types de cellules dans les MSA et les LBD a été incertaine. Elle ne peut pas être attribuée à des différences dans la séquence d’acides aminés, car l’α-synucléine n’est pas typiquement mutée dans la forme commune de l’une ou l’autre condition4,5. Cependant, des travaux antérieurs6 ont montré que l’α-synucléine aberrante dans les LBD est structurellement et fonctionnellement différente de celle dans l’ASM. Ces états moléculaires variants sont connus sous le nom de souches protéiques7. Lorsqu’elle est injectée dans le cerveau de souris sensibles, la souche MSA provoque une maladie mortelle similaire à la MSA humaine. En revanche, l’injection de la souche LBD n’induit pas de signes majeurs de la maladie dans ce modèle8.
Peng et al. ont entrepris de rechercher les causes à l’origine de cette différence de puissance de l’α-synucléine. Les auteurs ont d’abord confirmé que les agrégats de protéines dans les oligodendrocytes des personnes atteintes de MSA sont conformationnellement distincts de ceux des neurones des personnes atteintes de LBD. Dans le cas du MSA, quelques neurones abritent effectivement des agrégats d’α-synucléine, mais les chercheurs ont constaté que ces agrégats présentent la conformation LBD – ainsi, les deux souches peuvent occuper le même cerveau, bien que dans des types de cellules différents. Ensuite, l’équipe a exposé des cellules en culture à chaque souche, et a constaté que l’α-synucléine dérivée de MSA est environ 1 000 fois plus puissante pour induire l’agrégation que la protéine dérivée de LBD.
Les auteurs ont ensuite injecté les deux types d’α-synucléine agrégée (appelés graines) dans le cerveau de souris de type sauvage. Cette expérience in vivo a confirmé que les graines dérivées de MSA sont beaucoup plus efficaces que les graines dérivées de LBD pour ensemencer l’agrégation. Cependant, les graines ont déclenché l’agrégation uniquement dans les neurones, et non dans les oligodendrocytes.
Pourquoi est-ce le cas ? Les oligodendrocytes produisent normalement peu, voire pas du tout, d’α-synucléine9. Les auteurs ont donc modifié génétiquement des souris pour exprimer l’α-synucléine uniquement dans les oligodendrocytes. Ils ont constaté que l’agrégation de l’α-synucléine pouvait être induite dans les oligodendrocytes de ces souris en utilisant des graines provenant de la souche MSA ou LBD – mais là encore, la souche MSA était beaucoup plus puissante. Il est important de noter que les agrégats qui ont émergé étaient toujours de la souche MSA, quel que soit le type de graines injectées. Enfin, lorsque Peng et al. ont exposé de l’α-synucléine synthétique non agrégée à du matériel cellulaire isolé d’oligodendrocytes ou de neurones rompus, l’homogénat oligodendrocytaire a provoqué l’agrégation de la protéine en une souche plus puissante que l’homogénat neuronal. Certains facteurs encore non identifiés dans les oligodendrocytes, semblent donc conduire la formation de la souche MSA.
Collectivement, les expériences des auteurs montrent que les oligodendrocytes produisent une variante structurelle de l’α-synucléine qui ensemence de manière robuste l’agrégation à la fois dans les oligodendrocytes et les neurones. Cependant, le type cellulaire influence fortement la souche moléculaire des agrégats qui se forment : les oligodendrocytes génèrent spécifiquement la souche MSA, alors que les neurones produisent préférentiellement la souche LBD (Fig. 1). Les auteurs concluent que des facteurs spécifiques au type de cellule régulent l’architecture moléculaire et les propriétés nuisibles distinctives des agrégats d’α-synucléine aberrants. Ils suggèrent en outre que la capacité d’ensemencement robuste de la souche MSA contribue à la progression clinique agressive du MSA.
Figure 1 | Souches distinctes de la protéine α-synucléine. Dans la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy (collectivement appelées maladies à corps de Lewy ; LBD), une forme mal repliée d’α-synucléine appelée souche LBD s’agrège principalement dans les neurones pour former des structures anormales appelées corps de Lewy et neurites de Lewy (non montré). Mais dans une maladie connue sous le nom d’atrophie des systèmes multiples (MSA), une souche différente d’α-synucléine mal repliée forme des agrégats appelés inclusions cytoplasmiques gliales (GCI) dans les oligodendrocytes – des cellules non neuronales qui produisent normalement l’isolation grasse des projections neuronales. Peng et al.1 montrent que des différences dans les environnements intracellulaires des deux types de cellules sont responsables de la formation des deux souches.
La reconnaissance que différentes cellules génèrent différentes souches de protéines pathogènes soulève une foule de questions. Un problème particulièrement perplexe est de savoir comment de si grandes quantités d’α-synucléine se retrouvent dans les oligodendrocytes dans l’ASM, étant donné que ces cellules ne produisent pas beaucoup de la protéine9. Les mécanismes possibles comprennent l’augmentation de l’expression oligodendrocytaire de l’α-synucléine dans l’état de la maladie, ou l’absorption de l’α-synucléine qui a été libérée par les neurones10.
Le MSA peut affecter différents systèmes cérébraux chez les personnes atteintes de la maladie3. Les résultats de Peng et de ses collègues démontrent le rôle possible de la composition cellulaire dans ces différences, mais quels autres facteurs pourraient être impliqués ? Peut-être que le métabolisme de l’α-synucléine dans les neurones et les oligodendrocytes varie entre les régions du cerveau. Ou peut-être que la vulnérabilité régionale au dépôt d’α-synucléine est dictée principalement par l’endroit où l’ensemencement se produit en premier. Deux autres types de cellules de soutien des neurones, les astrocytes et la microglie, sont également impliqués dans l’ASM, mais leur rôle dans la maladie reste à définir11. Enfin, le rôle des petits assemblages toxiques d’α-synucléine appelés oligomères12, qui pourraient agir dans des régions cérébrales différentes de celles des agrégats plus gros, doit être exploré plus avant. La clarification de ces questions pourrait améliorer notre compréhension non seulement des maladies liées à l’α-synucléine, mais aussi d’autres troubles neurodégénératifs qui impliquent l’agrégation de protéines.
En somme, le travail des auteurs met en évidence l’interaction entre la composition d’une cellule et les protéines qui peuvent causer la maladie. L’identification des facteurs spécifiques aux cellules qui poussent l’α-synucléine à s’agréger dans la souche MSA pourrait révéler des moyens de traiter ce trouble cérébral débilitant et finalement fatal. Les découvertes de Peng et de ses collègues sont également un rappel salutaire du rôle saillant joué par les cellules non neuronales dans la santé et la défaillance du système nerveux.