Was ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System?

Von Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) oder Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein Regulator des Blutdrucks und der Herz-Kreislauf-Funktion. Eine Dysregulation des RAAS wird mit Bluthochdruck, Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht, und Medikamente, die auf das RAAS abzielen, können diese Erkrankungen verbessern.

Eine Dysfunktion des RAAS wird auch mit dem Schweregrad von COVID-19 in Verbindung gebracht, und die Beeinflussung des RAAS könnte eine potenzielle therapeutische Strategie für COVID-19-Komplikationen darstellen.

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Was ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)?

Das RAAS ist ein komplexes, mehrere Organe umfassendes endokrines (Hormon-)System, das an der Regulierung des Blutdrucks beteiligt ist, indem es den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ausgleicht und den Gefäßwiderstand &reguliert. Das RAAS reguliert die Natrium- und Wasserresorption in der Niere und wirkt sich somit direkt auf den systemischen Blutdruck aus.

Typischerweise wird das RAAS bei einem Blutdruckabfall (vermindertes Blutvolumen) aktiviert, um die Wasser- und Elektrolytwiederaufnahme in der Niere zu erhöhen, was den Blutvolumenabfall ausgleicht und somit den Blutdruck erhöht.

Renin

Die juxtaglomerulären Zellen in der Niere sind reich an einem inaktiven Vorläuferprotein namens Prorenin, das ständig sezerniert wird. Ein verminderter Blutdruck aktiviert die juxtaglomerulären Zellen, was dazu führt, dass Prorenin in seine aktive Form – Renin – gespalten wird, die dann in den Blutkreislauf abgegeben wird.

Angiotensin

Renin wirkt auf Angiotensin (das kontinuierlich von der Leber produziert wird) und spaltet ein 10 Aminosäuren umfassendes Peptid vom N-Terminus ab, um Angiotensin I (inaktiv) zu bilden. Das Angiotensin-umwandelnde Enzym (ACE) spaltet Angiotensin I weiter ab, um Angiotensin II zu bilden, das das primär aktive Peptid des RAAS ist. ACE ist vor allem in den vaskulären Endothelien der Lunge und der Nieren zu finden.

Angiotensin II bindet an Angiotensin Typ I A (AT1AR) oder B (AT1BR) sowie an Typ II (AT2R) Rezeptoren. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor, der zu einem Anstieg des Blutdrucks führt. Normalerweise führt das von den Herzmuskelzellen ausgeschüttete atriale natriuretische Peptid (ANP) bei zu hohem Blutdruck zu einer Verringerung des Blutvolumens und damit zu einer Senkung des Blutdrucks.

Die Bindung von Angiotensin II an den AT1R kann zu einer Kaskade von Entzündungen, Verengungen und der Förderung von Atherosklerose führen. Darüber hinaus können diese Vorgänge auch zu Insulinresistenz und Thrombose führen, während die Bindung an AT2R gegenteilige Auswirkungen hat: Vasodilatation, verringerte Thrombozytenaggregation und verstärkte Insulinaktivität.

Angiotensin II wirkt auch auf das Gehirn, wo es sich an den Hypothalamus binden kann, um den Durst anzuregen und die Wasseraufnahme zu erhöhen. Durch seine Wirkung auf die Hypophyse stimuliert Angiotensin II auch die Sekretion von Vasopressin, das auch als antidiuretisches Hormon bekannt ist und die Wasserretention in den Nieren erhöht, indem es die Wasserkanäle (Aquaporin) im Sammelkanal erweitert.

Angiotensin II Struktur. Image Credit: StudioMolekuul/.com

Aldosteron

Angiotensin II regt die Sekretion von Aldosteron an, das von der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde (Nebenniere) produziert wird und an der Rückhaltung von Natrium in der Niere und anderen Drüsen beteiligt ist. Die Rückhaltung von Wasser und Natrium führt zu einer Erhöhung des Blutvolumens und damit des Blutdrucks.

Dysfunktionales RAAS

Zu den primären Pathologien eines gestörten RAAS gehören chronische Hypertonie, Nieren- und Herzversagen. Ein abnormal aktives RAAS führt zu chronischem Bluthochdruck, der daher ausgeglichen werden muss.

ACE-Hemmer sind gängige Medikamente zur Behandlung und Kontrolle von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Die ACE-Hemmung verhindert die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, so dass Angiotensin inaktiv bleibt.

Die Bindung von Angiotensin II an AT1R kann auch zu Herzfunktionsstörungen wie Hypertrophie, Arrhythmie und Versagen der Herzkammerfunktion führen. Eine übermäßige Angiotensin-II-Bindung kann auch zu großen entzündlichen Veränderungen führen, wie z.B. zytokininduzierten Organschäden, sowie zu erhöhter Membranpermeabilität und Epithelzell-Apoptose.

Da Angiotensin II ein Vasokonstriktor ist, führt eine Linderung zu einer Vasodilatation und damit zu einer Senkung des systemischen Blutdrucks. ACE-Hemmer führen auch zu einer vermehrten Produktion von Bradykinin, das ein Vasodilatator ist. Zu den anderen Medikamenten gehören Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB), die die Bindung von Angiotensin II an die ATRs blockieren. ACE-Hemmer und ARB sind auch wirksame Medikamente zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Komplikationen bei Diabetes.

In der Niere führt die Nierenarterienstenose zu einem verminderten Blutvolumen, das in die Nieren gelangt; infolgedessen spüren die juxtaglomerulären Zellen ein vermindertes Blutvolumen und das RAAS wird aktiviert. Dies führt zu einem weiteren Anstieg des Blutdrucks, der für den systemischen Kreislauf unangemessen ist, sowie zu einer Erhöhung des arteriellen Tonus. Daher können ACE-Hemmer und ARB auch bei Patienten mit Nierenarterienstenose eingesetzt werden, um die unangemessene Aktivierung des RAAS zu begrenzen.

RAAS und COVID-19

Das Virus, das COVID-19 verursacht, das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), verwendet ACE2, um in die Epithelzellen der Atemwege einzudringen (zusammen mit TMPRSS2). Wenn SARS-CoV-2 an ACE2 bindet, wird die Aktivität von ACE2 herunterreguliert, was seine normale Funktion verhindert und zu respiratorischen Symptomen wie Husten und Ödemen sowie einer Hochregulierung von Angiotensin II führt.

SARS-CoV-2 bindet an den ACE2-Rezeptor auf menschlichen Zellen. Bildnachweis: Kateryna Kon/.com

Außerdem wurde ein Zusammenhang zwischen einer RAAS-Dysfunktion bei Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen und erhöhten COVID-19-Komplikationen und Todesfällen vermutet (RAAS-SCoV-Achse).

COVID-19-Komplikationen und die Sterblichkeitsrate sind bei Patienten mit Bluthochdruck und Herz-/Kreislauferkrankungen höher und spiegeln möglicherweise ein aberrantes RAAS (erhöhtes Angiotensin II und reduziertes ACE2) wider.

Wie bereits erwähnt, kann die Bindung von Angiotensin II an AT1R zu einer Entzündung führen, die eine von den Lungenepithelzellen ausgehende Gewebeschädigung zur Folge hat. Dies kann zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führen. Die Bindung von Angiotensin II an AT2R kann die negativen Auswirkungen der AT1R-Bindung umkehren (siehe oben).

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Expression von AT2R bei gesunden Erwachsenen relativ gering ist, so dass die primären modulierenden Wirkungen auf Angiotensin II durch ACE2 vermittelt werden, das Angiotensin II in lungenschützendes Angiotensin-(1-7/1-9) umwandelt (entgegengesetzt zu ACE).

Eine erhöhte ACE2-Expression kann bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Herzinsuffizienz kompensatorisch sein. In der Tat neigen Influenza- und Coronaviren (zusammen mit viralen Formen der Lungenentzündung) zu einer verminderten ACE2-Expression und einer Hochregulierung von Angiotensin II.

Es gibt daher die Theorie, dass Menschen mit einem überaktiven RAAS (erhöhte Angiotensin II- und ACE2-Expression) ein höheres Risiko haben, infolge einer SARS-CoV-2-Infektion eine schwere Pathologie zu entwickeln.

Bei gesunden Erwachsenen ist die Expression von ACE2 gering, und die ACE2-Expression könnte ein unabhängiger Prädiktor für das Risiko und den Schweregrad einer COVID-19-Infektion sein, da das SARS-CoV-2-Virus ACE2 nutzt.

Außerdem haben Frauen im Vergleich zu Männern eine höhere Expression von AT2R (da ACE2 auf dem X-Chromosom liegt), und dies könnte widerspiegeln, dass COVID-19-Infektionen und -Komplikationen tendenziell häufiger bei Männern auftreten.

ACE-Hemmer und ARB führen zu erhöhten Renin- und Angiotensin-I-Spiegeln (inaktiv) und hemmen die Umwandlung von Angiotensin I in II, wodurch der Körper vor den negativen Auswirkungen der Bindung von Angiotensin II an AT1R (wie erörtert) geschützt wird.

ARBs führen jedoch zu erhöhten Angiotensin-II-Spiegeln. Dieses wird dann zur ACE2-Modulation und AT2R-Bindung geleitet, um schützende Wirkungen zu haben. Somit können ARBs besser als ACE-Hemmer den RAAS-Stoffwechselweg wieder ins Gleichgewicht bringen. ARBs wurden als therapeutischer Weg für COVID-19 vorgeschlagen.

Die Behandlung von COPD-Patienten mit ARBs kann zu einer geringeren Sterblichkeit und einem geringeren Bedarf an mechanischer Beatmung führen. Darüber hinaus ist die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die vor der Einweisung in ein Krankenhaus wegen einer Lungenentzündung mit ARB behandelt werden, geringer als bei Patienten, die keine ARB einnehmen.

Es gibt zahlreiche Assoziationen zwischen Angiotensin-II-Spiegeln und der Vorhersage der Sterblichkeitsrate bei Grippe, und bei Patienten, die RAAS-Hemmer (ARB) einnehmen, ist bei viraler Lungenentzündung häufig keine Intubation erforderlich. Dies scheint auch bei COVID-19 der Fall zu sein, und RAAS-Medikamente können bei der Verringerung der Komplikationen und der Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts schützend wirken.

Während die Möglichkeit der Verwendung von ARBs oder ACEIs als Therapie für COIVD-19 noch untersucht und weiter erforscht werden muss, deuten Studien wie die von Wang et al. (2021) darauf hin, dass die Verwendung von ACEIs und ARBs zur Behandlung von COVID-19-induzierter Lungenentzündung sicher ist.

Neuere Studien wie die von Lopes et al. (2021) durchgeführte randomisierte klinische Studie kommen zu dem Schluss, dass diejenigen, die bereits vor der Krankenhauseinweisung ACEIs oder ARBs einnehmen, diese nicht absetzen sollten, wenn sie mit leichter bis mittelschwerer COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Zusammenhang zwischen COVID-19 und RAAS darin besteht, dass SARS-CoV-2 an ACE2 bindet, um in die Epithelzellen der Atemwege einzudringen. Normalerweise führt die Bindung von Angiotensin II an AT1R zu negativen Effekten, die durch die Bindung von ACE2 und AT2R moduliert werden können.

SARS-CoV-2 reduziert jedoch die ACE2-Expression und führt so durch eine Entzündungskaskade zu Lungenschäden. ACE-Hemmer und ARB können den RAAS-Signalweg wieder ins Gleichgewicht bringen, so dass die ACE2-Funktion begünstigt wird, um den negativen Auswirkungen von Angiotensin II entgegenzuwirken und es in ein lungenschützendes Angiotensin-(1-7) umzuwandeln.

Viele Patienten mit viraler Lungenentzündung und COPD, die ARB einnehmen, haben tendenziell eine bessere Prognose als diejenigen, die keine ARB einnehmen – insbesondere im Hinblick auf Krankenhausaufenthalt und Sterblichkeit. Es erübrigt sich zu erwähnen, dass der Zusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und der ACE2-Interaktion als Teil des RAAS (RAAS-SCoV-Achse) noch wenig verstanden ist und zum jetzigen Zeitpunkt weiter untersucht werden muss.

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ein entscheidender Regulator des Blutdrucks (Blutvolumen &Elektrolytgleichgewicht) sowie des Gefäßtonus &Widerstands ist. Normalerweise wird Renin ausgeschüttet, wenn der Blutdruck zu niedrig ist, wodurch Angiotensin II aktiviert wird, das den Blutdruck und den Gefäßwiderstand erhöht.

Eine abnormale Aktivierung des RAAS führt zu chronischem Bluthochdruck, Herzversagen und Nierenerkrankungen und kann ein Prädiktor für das Risiko von Komplikationen bei COVID-19 sein. Medikamente, die den RAAS-Signalweg hemmen, wie ACE-Hemmer und ARBs, sind wirksame Behandlungen für Bluthochdruck und Herzversagen und könnten eine wichtige Option zur Minimierung von COVID-19-Komplikationen sein.

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Geschrieben von

Dr. Osman Shabir

Osman ist Postdoctoral Research Associate an der Universität Sheffield und untersucht die Auswirkungen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Atherosklerose) auf die neurovaskuläre Funktion bei vaskulärer Demenz und Alzheimer-Krankheit mithilfe von präklinischen Modellen und Neuroimaging-Techniken. Er arbeitet in der Abteilung für Infektion, Immunität & Herz-Kreislauf-Erkrankungen der medizinischen Fakultät in Sheffield.

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