Tamoxifen und Gebärmutterkrebs

Tamoxifen, ein nichtsteroidales Antiöstrogen, wird häufig als Zusatztherapie für Frauen mit Brustkrebs eingesetzt. Es wurde von der U.S. Food and Drug Administration für die folgenden Indikationen zugelassen:

• Adjuvante Behandlung von Brustkrebs

• Behandlung von metastasierendem Brustkrebs

• Reduktion der Brustkrebsinzidenz bei Frauen mit hohem Risiko

Da Geburtshelfer-Gynäkologen häufig Frauen mit Brustkrebs und Frauen mit einem Risiko für diese Krankheit behandeln, können sie um Rat gefragt werden, wenn es um die angemessene Nachsorge von Frauen geht, die Tamoxifen erhalten. Zweck dieser Stellungnahme des Ausschusses ist es, das Risiko zu überprüfen und Empfehlungen zur Vorbeugung und Erkennung von Gebärmutterkrebs bei Frauen zu geben, die Tamoxifen erhalten.

Tamoxifen gehört zu einer Klasse von Wirkstoffen, die als selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) bekannt sind. Obwohl die primäre therapeutische Wirkung von Tamoxifen auf seinen antiöstrogenen Eigenschaften beruht, hat dieser Wirkstoff auch eine bescheidene östrogene Aktivität. In Standarddosierungen kann Tamoxifen mit Endometriumproliferation, Hyperplasie, Polypenbildung, invasivem Karzinom und Uterussarkom in Verbindung gebracht werden.

Die meisten Studien haben ergeben, dass das erhöhte relative Risiko für die Entwicklung von Endometriumkrebs bei Frauen, die Tamoxifen einnehmen, zwei- bis dreimal so hoch ist wie bei einer altersgleichen Bevölkerung 1 2 3. Das Risiko für Endometriumkrebs bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden, ist dosis- und zeitabhängig. Studien deuten darauf hin, dass sich Stadium, Grad, Histologie und Biologie von Tumoren, die sich bei mit Tamoxifen (20 mg/d) behandelten Frauen entwickeln, nicht von denen unterscheiden, die in der Allgemeinbevölkerung auftreten 3 4. Einige Berichte deuten jedoch darauf hin, dass Frauen, die mit einer höheren Dosierung von Tamoxifen (40 mg/d) behandelt werden, eher dazu neigen, biologisch aggressivere Tumore zu entwickeln 5.

In einer frühen Studie des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project betrug die Rate des Auftretens von Endometriumkrebs bei Tamoxifen-Anwenderinnen, die 20 mg/d erhielten, 1,6 pro 1.000 Patientenjahre, verglichen mit 0.In dieser Studie war die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate bei Brustkrebs in der Tamoxifen-Gruppe um 38 % höher als in der Placebo-Gruppe, was darauf hindeutet, dass das geringe Risiko, an Endometriumkrebs zu erkranken, durch den signifikanten Überlebensvorteil der Tamoxifen-Therapie für Frauen mit Brustkrebs aufgewogen wird 3. Die Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie über 10 Jahre senkte das Risiko eines Wiederauftretens von Brustkrebs und die Sterblichkeit weiter 6. In einer Aktualisierung aller Studien des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project bei Patientinnen mit Brustkrebs betrug die Rate an Endometriumkrebs 1,26 pro 1.000 Patientenjahre bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, gegenüber 0,58 pro 1.000 Patientenjahre in der Placebogruppe 7.

Uterine Sarkome, bestehend aus Leiomyosarkom, Karzinosarkom, hochgradigem endometrialem Stromasarkom, Adenosarkom und nicht anderweitig spezifiziertem Sarkom, sind selten und machen schätzungsweise 8 % aller invasiven Gebärmutterkrebsfälle aus 8. In einer Überprüfung aller Studien des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project zur Behandlung von Brustkrebs lag die Sarkomrate bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, bei 17 pro 100.000 Patientenjahre, während in der Placebogruppe kein einziges Sarkom auftrat 7. Auch in einer separaten Studie mit Hochrisiko-Frauen ohne Brustkrebs, die Tamoxifen im Rahmen einer Brustkrebspräventionsstudie mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6.9 Jahren traten in der Tamoxifen-Gruppe vier Sarkome auf (17 pro 100.000 Patientenjahre), in der Placebo-Gruppe dagegen kein einziges 7, verglichen mit einer Inzidenz von ein bis zwei pro 100.000 Patientenjahre in der Allgemeinbevölkerung 9. Die Daten des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project sind aufgrund der Seltenheit von Uterussarkomen und der Tatsache, dass die Wirkung von Tamoxifen auf die Rate von Uterussarkomen in den ursprünglichen Berichten nicht zu den primären oder sekundären Endpunkten gehörte, schwer zu interpretieren.

Die Daten der Präventionsstudie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (P-1) legen nahe, dass das Risiko sowohl für invasiven als auch für nicht-invasiven Brustkrebs durch die Tamoxifen-Prophylaxe deutlich verringert wird. In dieser Studie betrug jedoch das Risikoverhältnis für die Entwicklung von Endometriumkrebs bei Frauen, die Tamoxifen einnahmen, im Vergleich zu Frauen, die ein Placebo erhielten, 2,53 10. Außerdem scheint die Fähigkeit von Tamoxifen, Endometriummalignität sowie andere histopathologische Zustände auszulösen, bei prämenopausalen und postmenopausalen Frauen unterschiedlich zu sein. In der Präventionsstudie mit Hochrisikopatientinnen gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Endometriumkrebsraten zwischen den mit Tamoxifen behandelten Frauen und den Frauen in der Placebogruppe bei den Frauen im Alter von 49 Jahren und jünger; bei den Frauen im Alter von 50 Jahren und älter lag das Risikoverhältnis jedoch bei 4,01 (95 % Konfidenzintervall, 1,70-10,90) für die mit Tamoxifen behandelten Frauen im Vergleich zu den Frauen, die Placebo erhielten. Die jährliche Rate lag bei 3,05 bösartigen Erkrankungen pro 1.000 Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, gegenüber 0,76 bösartigen Erkrankungen pro 1.000 Frauen, die Placebo erhielten 10. Eine andere Studie an Frauen mit Brustkrebs ergab, dass prämenopausale Frauen, behandelt oder unbehandelt, keine Unterschiede in der Endometriumdicke bei der Ultraschalluntersuchung, dem Uterusvolumen oder den histopathologischen Befunden aufwiesen, während postmenopausale Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, signifikant mehr Anomalien aufwiesen 11.

Es wurden verschiedene Ansätze für das Screening asymptomatischer Frauen, die Tamoxifen verwenden, auf anormale Endometriumproliferation oder Endometriumkrebs untersucht. Aufgrund der durch Tamoxifen induzierten subepithelialen Stromahypertrophie besteht bei asymptomatischen Tamoxifen-Anwenderinnen eine schlechte Korrelation zwischen der ultraschallgestützten Messung der Endometriumdicke und abnormalen pathologischen Befunden 12. Bei asymptomatischen Frauen, die Tamoxifen anwenden, hat sich das Screening auf Endometriumkrebs mittels routinemäßiger transvaginaler Ultraschalluntersuchung, Endometriumbiopsie oder beidem nicht als wirksam erwiesen 13 14 15. Obwohl asymptomatische postmenopausale Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden, nicht routinemäßig auf Endometriumpathologie untersucht werden sollten, hat die Sonohysterographie die Genauigkeit der Ultraschalluntersuchung beim Ausschluss oder Nachweis anatomischer Veränderungen verbessert, wenn dies erforderlich ist 16.

Andere Daten deuten darauf hin, dass Niedrig- und Hochrisikogruppen von postmenopausalen Patientinnen vor Beginn einer Tamoxifen-Therapie gegen Brustkrebs identifiziert werden können 17 18 19. Beim Screening vor der Behandlung wurden bei 510 postmenopausalen Patientinnen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs 85 asymptomatische Patientinnen mit gutartigen Polypen identifiziert (16,7 %). Alle Polypen wurden entfernt. Zum Zeitpunkt der Polypektomie wiesen zwei Patientinnen atypische Hyperplasien auf und wurden anschließend hysterektomiert. Die übrigen Patientinnen wurden bis zu 5 Jahre lang mit Tamoxifen, 20 mg/d, behandelt. Die Inzidenz atypischer Hyperplasien betrug 11,7 % in der Gruppe mit anfänglichen Läsionen gegenüber 0,7 % in der Gruppe ohne Läsionen (P<.0001), was einer 18-fachen Erhöhung des Risikos entspricht. Außerdem entwickelten sich bei 17,6 % der Gruppe mit Erstläsionen Polypen, gegenüber 12,9 % in der Gruppe ohne Läsionen. Sowohl bei prämenopausalen als auch bei postmenopausalen Frauen besteht ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Endometriumpolypen bei der Einnahme von Tamoxifen.

Obwohl die gleichzeitige Einnahme von Gestagen das Risiko von Endometriumhyperplasie und -krebs bei Patientinnen, die Östrogen ohne Wirkstoff erhalten, verringert, ist die Wirkung von Gestagen auf den Verlauf von Brustkrebs und auf das Endometrium von Frauen, die Tamoxifen erhalten, nicht bekannt. Daher kann eine solche Anwendung nicht als Mittel zur Risikosenkung bei Frauen, die Tamoxifen einnehmen, befürwortet werden.

Auf der Grundlage dieser Daten empfiehlt der Ausschuss Folgendes:

• Die Anwendung von Tamoxifen kann auf der Grundlage neuer Daten, die einen zusätzlichen Nutzen belegen, auf 10 Jahre verlängert werden.

• Frauen, die Tamoxifen einnehmen, sollten über die Risiken von Endometriumproliferation, Endometriumhyperplasie, Endometriumkrebs und Uterussarkomen informiert werden. Sie sollten ermutigt werden, alle abnormen vaginalen Symptome, einschließlich blutigen Ausflusses, Fleckenbildung, Fleckenbildung oder Leukorrhoe, unverzüglich zu melden.

• Alle abnormen vaginalen Blutungen, blutiger vaginaler Ausfluss, Fleckenbildung oder Fleckenbildung sollten untersucht werden.

• Postmenopausale Frauen, die Tamoxifen einnehmen, sollten engmaschig auf Symptome von Endometriumhyperplasie oder -krebs überwacht werden.

• Premenopausale Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden, haben kein bekanntes erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs und benötigen daher keine zusätzliche Überwachung, die über die gynäkologische Routineversorgung hinausgeht.

• Wenn bei der Patientin kein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs festgestellt wurde, hat sich die routinemäßige Überwachung des Endometriums nicht als wirksam erwiesen, um die Früherkennung von Endometriumkrebs bei Frauen, die Tamoxifen anwenden, zu verbessern. Eine solche Überwachung kann zu invasiveren und kostspieligeren diagnostischen Verfahren führen und wird daher nicht empfohlen.

• Neue Erkenntnisse deuten auf das Vorhandensein von Hochrisiko- und Niedrigrisikogruppen für die Entwicklung atypischer Hyperplasien unter Tamoxifen-Behandlung bei postmenopausalen Frauen hin, basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen gutartiger Endometriumpolypen vor der Therapie. Daher kann es sinnvoll sein, postmenopausale Frauen vor Beginn einer Tamoxifen-Therapie mittels transvaginaler Ultraschalluntersuchung und gegebenenfalls Sonohysterographie oder einer Hysteroskopie in der Praxis zu untersuchen.

• Wenn sich eine atypische Endometriumhyperplasie entwickelt, sollte eine angemessene gynäkologische Behandlung eingeleitet und die Anwendung von Tamoxifen neu bewertet werden. Wird eine fortgesetzte Tamoxifen-Therapie empfohlen und werden die Risiken von der Patientin akzeptiert, sollte bei Frauen mit atypischer Endometriumhyperplasie eine Hysterektomie erwogen werden. Nach einer Hysterektomie wegen eines Endometriumkarzinoms kann die Anwendung von Tamoxifen in Absprache mit dem Arzt, der für die Brustbehandlung der Frau verantwortlich ist, wieder aufgenommen werden.