Eines der vielen Rätsel, die neurodegenerative Krankheiten umgeben, ist die Tatsache, dass sie sich auf so unterschiedliche Weise manifestieren können. Krankheiten wie die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die amyotrophe Lateralsklerose (auch bekannt als Motoneuron-Krankheit) sind alle durch einen Kern von Anomalien des Nervensystems definiert, aber das Gehirn jedes Betroffenen reagiert etwas anders. Und obwohl jede dieser Erkrankungen mit der abnormen Anhäufung eines anderen Proteins in oder um die Zellen herum verbunden ist, können einige Proteinaggregate mehr als eine neurodegenerative Erkrankung auslösen. Wie kann das passieren? In einer Online-Veröffentlichung in Nature präsentieren Peng et al.1 überzeugende Beweise dafür, dass verschiedene Zelltypen strukturell unterschiedliche Formen eines Proteins, α-Synuclein, ansammeln. Durch die Gestaltung der 3D-Architektur des beschädigten Proteins trägt der Zelltyp dazu bei, die Art der daraus resultierenden Krankheit zu bestimmen.
Die meisten normalen Proteine falten sich in charakteristische Konformationen, die stark von der Aminosäuresequenz des Proteins bestimmt werden. Bei altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen jedoch falten sich bestimmte Proteine falsch und veranlassen andere Proteine desselben Typs, sich ebenfalls falsch zu falten und aneinander zu kleben. Auf diese Weise breitet sich die abnorme Molekularstruktur durch einen kristallisationsähnlichen Prozess aus, der als „seeded protein aggregation „2 bezeichnet wird.
Ein solches Protein ist α-Synuclein. Unter normalen Umständen befindet sich α-Synuclein hauptsächlich in Nervenendigungen. In einigen Fällen bildet das Protein jedoch intraneuronale Aggregate, die Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten genannt werden – zum Beispiel bei der Parkinson-Krankheit und der als Demenz mit Lewy-Körperchen bekannten Erkrankung, die zusammen als Lewy-Körperchen-Krankheiten (LBD) bezeichnet werden. Bei einer aggressiveren Erkrankung des Gehirns, der Multiplen Systematrophie (MSA), sammelt sich fehlgefaltetes α-Synuclein vor allem in neuronenunterstützenden Zellen, den Oligodendrozyten3, in Klumpen an, die als gliale zytoplasmatische Einschlüsse bekannt sind.
Warum α-Synuclein-Aggregate bei MSA und LBD hauptsächlich in verschiedenen Zelltypen zu finden sind, ist unklar. Es kann nicht auf Unterschiede in der Aminosäuresequenz zurückgeführt werden, da α-Synuclein bei der gemeinsamen Form der beiden Erkrankungen typischerweise nicht mutiert ist4,5. Frühere Arbeiten6 haben jedoch gezeigt, dass sich aberrantes α-Synuclein in LBDs strukturell und funktionell von dem in MSA unterscheidet. Diese abweichenden molekularen Zustände werden als Proteinstämme bezeichnet7. Wenn der MSA-Stamm in die Gehirne empfänglicher Mäuse injiziert wird, verursacht er eine tödliche Krankheit, die der menschlichen MSA ähnelt. Im Gegensatz dazu löst die Injektion des LBD-Stammes in diesem Modell keine größeren Krankheitsanzeichen aus8.
Peng et al. machten sich daran, die Ursachen für diesen Unterschied in der Wirksamkeit von α-Synuclein zu untersuchen. Die Autoren bestätigten zunächst, dass sich die Proteinaggregate in den Oligodendrozyten von Menschen mit MSA konformationell von denen in Neuronen von Menschen mit LBD unterscheiden. Bei MSA beherbergen einige wenige Neuronen zwar α-Synuclein-Aggregate, aber die Forscher fanden heraus, dass diese Aggregate die LBD-Konformation aufweisen – die beiden Stämme können also dasselbe Gehirn besiedeln, wenn auch in unterschiedlichen Zelltypen. Als Nächstes setzte das Team kultivierte Zellen den beiden Stämmen aus und stellte fest, dass MSA-abgeleitetes α-Synuclein die Aggregation etwa 1.000-mal stärker auslöst als das LBD-abgeleitete Protein.
Dann injizierten die Autoren die beiden Arten von aggregiertem α-Synuclein (Seeds genannt) in die Gehirne von Wildtyp-Mäusen. Dieses In-vivo-Experiment bestätigte, dass von MSA abgeleitete Seeds viel effektiver sind als Seeds, die von LBDs abgeleitet sind, um die Aggregation auszulösen. Allerdings lösten die Seeds die Aggregation nur in Neuronen, nicht aber in Oligodendrozyten aus.
Warum könnte das so sein? Oligodendrozyten produzieren normalerweise, wenn überhaupt, nur wenig α-Synuclein9. Die Autoren haben daher Mäuse genetisch so verändert, dass sie α-Synuclein nur in Oligodendrozyten exprimieren. Sie fanden heraus, dass die α-Synuclein-Aggregation in Oligodendrozyten dieser Mäuse durch die Verwendung von Samen des MSA- oder des LBD-Stammes ausgelöst werden konnte – aber auch hier war der MSA-Stamm viel wirksamer. Wichtig ist, dass die entstehenden Aggregate immer vom MSA-Stamm stammten, unabhängig von der Art des injizierten Seeds. Als Peng et al. schließlich synthetisches, nicht aggregiertes α-Synuclein mit zellulärem Material in Kontakt brachten, das aus rupturierten Oligodendrozyten oder Neuronen isoliert worden war, führte das oligodendrozytäre Homogenat dazu, dass das Protein zu einem Stamm mit größerer Saatkraft aggregierte als das neuronale Homogenat. Einige noch nicht identifizierte Faktoren in Oligodendrozyten scheinen also die Bildung des MSA-Stammes zu fördern.
Gesamt zeigen die Experimente der Autoren, dass Oligodendrozyten eine strukturelle Variante von α-Synuclein produzieren, die sowohl in Oligodendrozyten als auch in Neuronen eine robuste Aggregation auslösen. Der Zelltyp hat jedoch einen starken Einfluss auf die molekulare Form der sich bildenden Aggregate: Oligodendrozyten erzeugen spezifisch die MSA-Form, während Neuronen bevorzugt die LBD-Form produzieren (Abb. 1). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass zelltypspezifische Faktoren die molekulare Architektur und die charakteristischen schädlichen Eigenschaften von aberranten α-Synuclein-Aggregaten regulieren. Sie vermuten außerdem, dass die robuste Aussaatkapazität des MSA-Stammes zum aggressiven klinischen Verlauf der MSA beiträgt.
Abbildung 1 | Unterschiedliche Stämme des α-Synuclein-Proteins. Bei der Parkinson-Krankheit und der Demenz mit Lewy-Körperchen (zusammenfassend als Lewy-Körperchen-Krankheiten bezeichnet) aggregiert eine fehlgefaltete Form von α-Synuclein, die als LBD-Stamm bezeichnet wird, hauptsächlich in Neuronen und bildet anomale Strukturen, die Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten genannt werden (nicht gezeigt). Bei einer Krankheit, die als multiple Systematrophie (MSA) bekannt ist, bildet jedoch ein anderer Stamm von fehlgefaltetem α-Synuclein Aggregate, die als gliale zytoplasmatische Einschlüsse (GCIs) bezeichnet werden, in Oligodendrozyten – nicht-neuronalen Zellen, die normalerweise die fettige Isolierung für neuronale Fortsätze produzieren. Peng et al.1 zeigen, dass Unterschiede in den intrazellulären Umgebungen der beiden Zelltypen für die Bildung der beiden Stämme verantwortlich sind.
Die Erkenntnis, dass verschiedene Zellen unterschiedliche krankheitsverursachende Proteinstämme erzeugen, wirft eine Fülle von Fragen auf. Ein besonders rätselhaftes Problem ist, wie so große Mengen von α-Synuclein bei MSA in die Oligodendrozyten gelangen, da diese Zellen nicht viel von dem Protein produzieren9. Zu den möglichen Mechanismen gehören eine verstärkte oligodendrozytäre Expression von α-Synuclein im Krankheitszustand oder die Aufnahme von α-Synuclein, das von Neuronen freigesetzt wurde10.
MSA kann bei Betroffenen verschiedene Gehirnsysteme betreffen3. Die Ergebnisse von Peng und Kollegen zeigen die mögliche Rolle der Zellzusammensetzung bei diesen Unterschieden, aber welche anderen Faktoren könnten noch eine Rolle spielen? Vielleicht ist der Stoffwechsel von α-Synuclein in Neuronen und Oligodendrozyten je nach Gehirnregion unterschiedlich. Oder vielleicht hängt die regionale Anfälligkeit für α-Synuclein-Ablagerungen hauptsächlich davon ab, wo die Aussaat zuerst erfolgt. Zwei weitere Arten von neuronenunterstützenden Zellen, Astrozyten und Mikroglia, sind ebenfalls an der MSA beteiligt, ihre Rolle bei der Krankheit ist jedoch noch nicht geklärt11. Schließlich muss die Rolle kleiner, toxischer α-Synuclein-Aggregate, so genannter Oligomere12 , die in anderen Hirnregionen wirken könnten als die größeren Aggregate, weiter erforscht werden. Die Klärung dieser Fragen könnte unser Verständnis nicht nur von α-Synuclein-Erkrankungen, sondern auch von anderen neurodegenerativen Erkrankungen verbessern, bei denen es zu Proteinaggregationen kommt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Arbeit der Autoren das Zusammenspiel zwischen der Zusammensetzung einer Zelle und den Proteinen, die Krankheiten verursachen können, deutlich macht. Die Identifizierung der zellspezifischen Faktoren, die α-Synuclein zur Aggregation in den MSA-Stamm treiben, könnte Wege zur Behandlung dieser schwächenden und letztlich tödlichen Gehirnstörung aufzeigen. Die Ergebnisse von Peng und Kollegen sind auch eine heilsame Erinnerung an die herausragende Rolle, die nicht-neuronale Zellen sowohl bei der Gesundheit als auch beim Versagen des Nervensystems spielen.