Modulation der stimulationsinduzierten Plastizität durch begleitende experimentelle physiologische Manipulation
Die Wirkung von Plastizität induzierenden TMS-Protokollen kann durch begleitende Stimulation moduliert werden. Nitsche und Mitarbeiter (2007) wendeten tDCS während PAS an. Die tDCS-Parameter reichten aus, um die neuronale Aktivität im motorischen Kortex entweder zu verstärken oder zu dämpfen, wie in Kontrollexperimenten festgestellt wurde, reichten aber nicht aus, um allein dauerhafte förderliche oder dämpfende Effekte zu induzieren. Diese Autoren verwendeten eine PAS-Variante, die bei Anwendung auf den naiven motorischen Kortex schwache fazilitatorische Effekte auf die kortikospinale Erregbarkeit hervorrief. Bei gleichzeitiger Anwendung von tDCS und PAS führte die Verringerung der neuronalen Hintergrundaktivität durch die kathodische Stimulation zu einer verlängerten Erregbarkeitssteigerung durch PAS, während die Verstärkung der neuronalen Hintergrundaktivität den erleichternden PAS-Effekt in einen depressiven Effekt verwandelte. Obwohl in diesem Experiment die homöostatische Plastizität nicht direkt getestet wurde, stimmt das Ergebnis mit den Vorhersagen über homöostatische Regeln überein, die die Plastizitätsinduktion durch PAS steuern. Die globale neuronale Netzwerkaktivität hatte offenbar die assoziative Plastizität homöostatisch beeinflusst, was die Möglichkeit aufwirft, dass ähnliche Effekte auftreten könnten, wenn die globale Netzwerkaktivität durch frühere Erfahrungen verändert wird.
Die Plastizität in Modellen der synaptischen Plastizität kann auch durch die Anwendung von ZNS-aktiven Medikamenten oder Hormonen moduliert werden. In diesen Fällen wird in der Regel davon ausgegangen, dass es keine durch die Medikamente induzierten Priming-Effekte gibt, eine Bedingung, die nur bei inhalativen oder intravenös applizierten Medikamenten, die sofort wirken können, strikt erfüllt ist. Bei oral eingenommenen Drogen könnten Veränderungen in globalen neuronalen Netzwerken bereits einige Zeit vor der Anwendung des Induktionsprotokolls vorhanden gewesen sein. Experimente mit Medikamenten wurden konzipiert, um die physiologischen Mechanismen der stimulationsinduzierten Plastizität zu untersuchen, da die pharmakologischen Eigenschaften der Medikamente bekannt sind. Viele der Behauptungen über die Modulation der synaptischen Wirksamkeit stammen aus solchen Experimenten. Ein weiteres Ziel dieser Experimente ist es, Wege zu finden, die stimulationsinduzierte Plastizität therapeutisch zu fördern, die Modulation der stimulationsinduzierten Plastizität als Modellsystem für Vorhersagen über therapeutische Manipulationen von Verhaltensinterventionen zu nutzen und schließlich die stimulationsinduzierte Plastizität als therapeutisches Mittel vorteilhaft zu modulieren. Eine kurze Variante der cTBS (Gentner et al., 2008) kann die kortikospinale Erregbarkeit erhöhen (anstelle der üblichen Depression, die bei längerer cTBS-Anwendung auftritt). Die erregbarkeitssteigernde Wirkung dieses Protokolls wurde in eine erregbarkeitsdämpfende Wirkung umgekehrt, wenn die Probanden mit einer ausreichenden Dosis Nimodipin, einem Antagonisten des spannungsgesteuerten Ca2+-Kanals vom Typ l (l-VGCC), behandelt wurden. Die pharmakologische Blockade des NMDA-Rezeptors durch Dextromethorphan zusätzlich zur Behandlung mit Nimodipin hob die durch Nimodipin verursachte Depression des cTBS ebenfalls auf (Wankerl et al., 2010). Dieses Experiment lieferte mechanistische Unterstützung für die Relevanz des Ausmaßes der Kalziumsignalisierung für die Induktion von LTP- und LTD-ähnlichen Phänomenen beim Menschen. Nach einer einflussreichen Theorie (Lisman, 1989; Artola und Singer, 1993) hängt es von der Größe und der Dynamik der verschiedenen postsynaptischen Ca2 +-Spiegel ab, ob eine aktivitätsabhängige LTP oder LTD induziert wird, die durch die Stimulation ausgelöst werden. Ob dieses Prinzip auch für andere Protokolle als TBS gilt, ist nicht vollständig geklärt.
Medikamente wie Dextromethorphan oder Memantin wurden verwendet, um die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren als notwendiges Element der physiologischen Mechanismen zu untersuchen, die bei stimulationsinduzierter Plastizität zum Tragen kommen. Es hat sich gezeigt, dass die dopaminerge Modulation das Ergebnis verschiedener Plastizitätsinduktionsprotokolle in unterschiedlicher Weise beeinflusst. Die Dopaminwirkungen werden wahrscheinlich durch verschiedene Arten von Dopaminrezeptoren vermittelt (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) und können eine nichtlineare, umgekehrt U-förmige Dosis-Wirkungsbeziehung aufweisen (Monte-Silva et al., 2009). Die Stimulation cholinerger Rezeptoren wird durch die Auswirkungen von inhaliertem Nikotin bei Zigarettenrauchern und die Anwendung von Cholinesterase-Hemmern impliziert (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
Die Modulation der stimulationsinduzierten Plastizität durch begleitendes Verhalten kann wichtige Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen offenbaren, obwohl häufig unbekannt bleibt, welche physiologischen Mechanismen durch das Verhalten rekrutiert werden. Die elementarste Form der begleitenden motorischen Aktivität ist die isometrische Kontraktion, die nachweislich die Wirksamkeit einer erleichternden Intervention erhöht. Bei der Anwendung von 50 Reizpaaren mit konventioneller überschwelliger PAS bei ruhenden Probanden gab es keine Auswirkungen auf die MEPs im ersten dorsalen interossären Muskel. Im Gegensatz dazu wurde die kortikospinale Erregbarkeit erhöht, wenn die gleiche Anzahl von Impulsen verabreicht wurde, während die Probanden eine kleine tonische Kontraktion ausführten (Kujirai et al., 2006). Die isometrische Kontraktion blockierte oder kehrte die Auswirkungen der tDCS um (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Die Modulation der Aufmerksamkeit ist ein faszinierender kognitiver/verhaltensbezogener Faktor, von dem bekannt ist, dass er die stimulationsinduzierte Plastizität moduliert. Wenn die Aufmerksamkeit einer Versuchsperson auf die Hand ipsilateral zur Hirnstimulation und weg von der stimulierten zentralen motorischen Repräsentation gelenkt wird, wird die Fähigkeit von PAS, die kortikale Erregbarkeit zu erhöhen, aufgehoben (Stefan et al., 2004). Für einige Wahrnehmungsfähigkeiten wurde ein starkes Argument für eine aufmerksamkeitsunabhängige Stimulation angeführt (Watanabe et al., 2001). Zumindest für die assoziative Plastizität im motorischen Kortex scheint die Aufmerksamkeit auf die Körperregion, deren Input für die Plastizitätsinduktion entscheidend ist, eine Voraussetzung zu sein. Kürzlich wurde die Wirkung der Aufmerksamkeit auf die PAS-induzierte Plastizität mit der auf die iTBS-induzierte Plastizität verglichen (Kamke et al., 2012). Während der Induktion der Plastizität bearbeiteten die Teilnehmer eine visuelle Erkennungsaufgabe mit zwei unterschiedlichen Aufmerksamkeitsbelastungen. Eine hohe Aufmerksamkeitsbelastung eliminierte die Wirkung der beiden Protokolle. Da das TBS nicht vom somatosensorischen Input abhängt, erweist sich die Aufmerksamkeit als wichtiger Faktor zur Modulation der synaptischen Wirksamkeit in stimulierten Mikroschaltkreisen. Emotionale Modulation scheint ein weiterer interessanter Kandidat für die Modulation von Induktionseffekten zu sein, aber uns sind keine veröffentlichten Studien bekannt.
Studien, die untersuchen, ob das Ergebnis einer Trainingsintervention auch durch begleitende Stimulation moduliert werden kann, sind von offensichtlichem klinischem Interesse. Die transkranielle Hirnstimulation wurde erfolgreich eingesetzt, um die spezifische kinematische Plastizität und das Lernen zu verbessern, wenn sie gleichzeitig mit dem Training einer motorischen Übung (Butefisch et al., 2004) oder einer motorischen oder kognitiven Lernaufgabe (Nitsche et al., 2003; Reis und Fritsch, 2011) durchgeführt wurde. Auch hier ist es sicher, dass es nicht nur einen Mechanismus gibt, der die Steigerung der Wirksamkeit von Stimulationsprotokollen durch begleitendes Verhalten ermöglicht und umgekehrt, obwohl die Förderung der LTP-Bildung durch die Steigerung des Nettoeinstroms von Kalzium in das postsynaptische Neuron unter bestimmten Bedingungen beteiligt sein könnte. Da es jedoch unwahrscheinlich ist, dass der trainingsabhängige Verhaltensgewinn immer auf der Rekrutierung von mehr Neuronen beruht, würde die Förderung der synaptischen LTP nicht die Tatsache erklären, dass das Lernen unter anderen Umständen auch mit LTD verbunden sein kann. Die Kombination von gleichzeitiger Stimulation während der Durchführung eines (motorischen) Trainings scheint ein vielversprechender Ansatz zu sein, um Plastizität als Mittel der Neurorehabilitation zu erzeugen, obwohl noch viele Fragen offen sind.