Biomarker kann aufklären, wie Depression die Motivation schwächt

Forscher haben Biomarker – Gene und spezifische Hirnschaltkreise bei Mäusen – identifiziert, die mit einem häufigen Symptom der Depression in Verbindung stehen: mangelnde Motivation.

Das Ergebnis könnte die Forschung leiten, um neue Wege zur Diagnose und potenziellen Behandlung von Menschen zu finden, die unter Motivationsmangel leiden, und den Tag der Präzisionsmedizin für psychiatrische Störungen wie Depressionen näher bringen.

Depressionen sind die weltweit am weitesten verbreitete psychische Erkrankung, von der jährlich etwa 9 % der amerikanischen Bevölkerung betroffen sind, und gehören zu den Hauptursachen für Behinderungen am Arbeitsplatz.

Die Depressionssymptome können sich bei Patienten mit derselben Depressionsdiagnose erheblich unterscheiden, und der fehlende Zusammenhang zwischen Symptomen und Behandlungen ist ein Hauptgrund dafür, dass etwa die Hälfte aller Menschen mit Depressionen nicht auf Medikamente oder andere Therapien anspricht und dass die Nebenwirkungen dieser Medikamente häufig sind.

„Wenn wir einen Biomarker für bestimmte Symptome der Depression hätten, könnten wir einfach einen Bluttest machen oder das Gehirn abbilden und dann das geeignete Medikament für diesen Patienten bestimmen“, sagt Stephan Lammel, Assistenzprofessor für Molekular- und Zellbiologie an der University of California, Berkeley, und Hauptautor eines Artikels über die Entdeckung in Neuron. „

Mangelnde Motivation und chronischer Stress

Jetzt haben Lammel und sein Team zum ersten Mal Gene in einer Hirnregion – der lateralen Habenula – identifiziert, die bei Mäusen, die aufgrund von chronischem Stress eine verminderte Motivation aufweisen, stark aktiviert oder hochreguliert sind. Diese Hirnregion wird bei Mäusen nicht mit anderen Depressionssymptomen in Verbindung gebracht, einschließlich Angst und Anhedonie, der Unfähigkeit, Freude zu empfinden.

„Wir glauben, dass unsere Studie nicht nur das Potenzial hat, die Art und Weise zu verändern, wie Grundlagenwissenschaftler Depressionen bei Tieren untersuchen, sondern dass die beschriebene Kombination von anatomischen, physiologischen und molekularen Biomarkern die Grundlage für die Entwicklung der nächsten Generation von Antidepressiva bilden könnte, die auf spezifische Depressionssymptome zugeschnitten sind“, sagt Lammel, der mit dem Erstautor Ignas Cerniauskas, einem Doktoranden, zusammenarbeitete.

Die Forscher arbeiten mit Mausmodellen für Depressionen, die in den letzten 60 Jahren eine tragende Säule der Grundlagenforschung zu dieser Erkrankung gewesen sind. Wenn Mäuse unter Dauerstress gesetzt werden, entstehen mindestens drei häufige Symptome der menschlichen Depression – Angst, Motivationslosigkeit und Verlust der Freude -, die Wissenschaftler untersuchen, um sie beim Menschen zu verstehen.

Bislang haben die Forscher jedoch nach Antworten gesucht, indem sie die Variabilität der Symptome außer Acht gelassen und stattdessen alle Mäuse entweder als gestresst („depressiv“) oder nicht gestresst („nicht depressiv“) eingestuft haben. Cerniauskas und Lammel wollten versuchen, Veränderungen im Gehirn zu finden, die mit jedem spezifischen Symptom verbunden sind.

„Leider basiert die Behandlung von Depressionen derzeit oft auf Vermutungen. Es gibt keine Behandlung, die bei jedem funktioniert, und niemand hat objektive Daten darüber, wie man die enorme Variabilität der Depressionssymptome und -subtypen unterscheiden kann“, sagt Lammel. „Wenn wir verstehen, wie sich das Gehirn bei Tieren mit einer bestimmten Art von Symptomen verändert, können wir diese Symptome vielleicht gezielt rückgängig machen.“

Zeroing in

Als Reaktion auf eine kürzlich durchgeführte kleine klinische Studie, in der Ärzte die laterale Habenula elektrisch stimulierten und eine Verbesserung der Symptome bei depressiven Patienten feststellten, die gegen andere Therapien resistent waren, beschlossen Lammel und Cerniauskas, diesen Bereich des Gehirns zu untersuchen. Der lateralen Habenula wurde in den letzten Jahren immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt, unter anderem weil sie mit dem Dopamin- und dem Serotoninsystem im Gehirn verbunden ist, die beide bekanntermaßen bei Depressionen eine Rolle spielen. Die gängigsten Medikamente, die Ärzte derzeit zur Behandlung von Depressionen einsetzen, sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) wie Zoloft und Prozac.

„Nach chronischem Stress kommt es zu einer Zunahme der neuronalen Aktivität der lateralen Habenula-Zellen – sie feuern mehr, sie werden überaktiv – und wir fanden heraus, dass diese Überaktivität nur bei Mäusen auftrat, die sehr starke Defizite im motivierten Verhalten zeigten, aber nicht bei Tieren, die Angst zeigten oder bei Tieren, die Anhedonie aufwiesen“, sagt Lammel.

Sein Team identifizierte daraufhin die spezifischen Synapsen, Zellen und Schaltkreise in der lateralen Habenula, die durch chronischen Stress bei diesen speziellen Mäusen verändert werden, und in Zusammenarbeit mit Csaba Földy und Kollegen von der Universität Zürich fanden sie auch Gene, die überexprimiert sind.

Lammel und Cerniauskas arbeiten derzeit mit dem Földy-Labor zusammen, um mit Hilfe von CRISPR-Cas9 diese Gene zu stören oder ganz auszuschalten, um herauszufinden, welche Gene für die Überaktivität der seitlichen Habenula-Zellen, die zu Motivationsmangel führt, entscheidend sind. Dies könnte möglicherweise zu Medikamenten führen, die in diese Signalwege eingreifen, die Aktivität der Zellen in der lateralen Habenula verringern und die Motivation steigern.

Die Forscher planen auch, nach Biomarkern für andere Symptome der Depression, einschließlich Angst und Anhedonie, zu suchen.

„Unsere Strategie, die unserer Meinung nach von allen Grundlagenforschern übernommen werden sollte, besteht darin, die Depression nicht mehr als eine einzige oder homogene Krankheit zu betrachten. Viele Ärzte betrachten Depressionen bereits auf diese Weise, was zeigt, dass die Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschern und klinischen Forschern von entscheidender Bedeutung ist“, sagt Lammel.

Weitere Koautoren stammen von der UC Berkeley, der Universität Zürich und der UC San Diego. Finanziert wurde die Arbeit vom National Institute on Mental Health, der Hellman Foundation, der Whitehall Foundation, der Shurl and Kay Curci Foundation, der Rita Allen Foundation, der Wayne and Gladys Valley Foundation und einem UC Regents‘ Junior Faculty Fellowship.