Lebenszyklus
Während der Paarungszeit kämpfen die Männchen oft gegeneinander. Das Männchen und das Weibchen führen auch eine Art „Paarungstanz“ auf. Das Männchen jagt das Weibchen. Irgendwann bleibt das Weibchen stehen, stellt sich dem Männchen gegenüber und boxt mit den Vorderpfoten nach ihm. Irgendwann springt einer der beiden in die Luft und dann springt auch der andere in die Luft. 
Der östliche Baumwollschwanz paart sich zwischen Februar und September. Das Weibchen baut ein Nest in einer Vertiefung im Boden und kleidet es mit weichen Materialien und dem Fell ihrer Brust aus. Etwa einen Monat nach der Paarung kommt das Weibchen zur Welt. Sie bekommt zwischen einem und neun Junge, in der Regel jedoch vier bis fünf Jungtiere. Das Weibchen füttert die Jungen zweimal am Tag. Die Jungen werden nach etwa drei Wochen entwöhnt und verlassen das Nest nach etwa sieben Wochen. Das Weibchen kann sich nur wenige Stunden nach der Geburt erneut paaren. Weibchen können drei oder vier Würfe pro Jahr haben. Östliche Baumwollschwänze sind im Alter von drei Monaten paarungsbereit.
Verhalten
Der östliche Baumwollschwanz ist ein Einzelgänger und sehr territorial. Er ist meist nachtaktiv, kommt aber manchmal am frühen Morgen und in der Abenddämmerung heraus und an dunklen Tagen auch tagsüber. Der Östliche Baumwollschwanz kann Distanzen zwischen 10 und 15 Fuß überwinden. Manchmal stellt er sich auf seine Hinterfüße, um nach Raubtieren wie Kojoten, Füchsen, Wieseln, Adlern und Falken Ausschau zu halten. Wenn ein Raubtier ihn verfolgt, springt der Östliche Baumwollschwanz oft von einer Seite zur anderen, um seine Fährte zu unterbrechen. Er kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 15 Meilen pro Stunde laufen.