Tamoxifen og livmoderkræft

Tamoxifen, et ikke-steroidalt antiøstrogenmiddel, anvendes i vid udstrækning som supplerende behandling til kvinder med brystkræft. Det er blevet godkendt af den amerikanske sundhedsstyrelse. Food and Drug Administration til følgende indikationer:

• Adjuverende behandling af brystkræft

• Behandling af metastatisk brystkræft

• Reduktion af brystkræftforekomsten hos højrisikokvinder

Da obstetrikere-gynækologer ofte behandler kvinder med brystkræft og kvinder i risiko for sygdommen, kan de konsulteres for at få råd om den rette opfølgning af kvinder, der modtager tamoxifen. Formålet med denne komitéudtalelse er at gennemgå risikoen og at anbefale pleje til forebyggelse og påvisning af livmoderkræft hos kvinder, der modtager tamoxifen.

Tamoxifen er et af en klasse af midler kendt som selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM’er). Selv om den primære terapeutiske virkning af tamoxifen stammer fra dets antiøstrogeniske egenskaber, har dette middel også en beskeden østrogene aktivitet. I standarddoser kan tamoxifen være forbundet med endometrieproliferation, hyperplasi, polyppedannelse, invasivt karcinom og uterinsarkom.

De fleste undersøgelser har vist, at den øgede relative risiko for at udvikle endometriecancer for kvinder, der tager tamoxifen, er to til tre gange højere end for en aldersmatchet befolkning 1 2 3. Niveauet for risikoen for endometriecancer hos kvinder, der behandles med tamoxifen, er dosis- og tidsafhængigt. Undersøgelser tyder på, at stadium, grad, histologi og biologi af tumorer, der udvikles hos personer, der behandles med tamoxifen (20 mg/d), ikke adskiller sig fra dem, der opstår i den almindelige befolkning 3 4. Nogle rapporter har dog antydet, at kvinder, der behandles med en højere dosis tamoxifen (40 mg/d), er mere tilbøjelige til at udvikle mere biologisk aggressive tumorer 5.

I en tidlig undersøgelse af National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project var forekomsten af endometriecancer blandt tamoxifenbrugere, der fik 20 mg/d, 1,6 pr. 1.000 patientår, sammenlignet med 0.2 pr. 1.000 patientår blandt kontrolpatienter, der fik placebo 3. I denne undersøgelse var den 5-årige sygdomsfri overlevelse fra brystkræft 38 % højere i tamoxifen-gruppen end i placebogruppen, hvilket tyder på, at den lille risiko for at udvikle endometriekræft opvejes af den betydelige overlevelsesfordel, som tamoxifenbehandling giver kvinder med brystkræft 3. Fortsat tamoxifenbehandling i 10 år reducerede risikoen for tilbagefald af brystkræft og dødelighed yderligere 6. I en opdatering af alle nationale kirurgiske adjuvante bryst- og tarmprojektforsøg med patienter med brystkræft var endometriecancerraten 1,26 pr. 1.000 patientår hos kvinder behandlet med tamoxifen mod 0,58 pr. 1.000 patientår i placebogruppen 7.

Uterinsarkomer bestående af leiomyosarkom, carcinosarkom, højgrads endometrial stromal sarkom, adenosarkom og sarkomer, der ikke er specificeret på anden vis, er sjældne og anslås at udgøre 8 % af alle invasive uterinkræfttilfælde 8. I en gennemgang af alle forsøg med behandling af brystkræft i forbindelse med National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project var sarkomraten hos kvinder, der blev behandlet med tamoxifen, 17 pr. 100 000 patientår mod ingen i placebogruppen 7. På samme måde blev der i et separat forsøg med højrisikokvinder uden brystkræft, der fik tamoxifen som led i et forsøg med forebyggelse af brystkræft med en medianopfølgning på 6.9 år, var der fire sarkomer (17 pr. 100 000 patientår) i tamoxifen-gruppen mod ingen i placebogruppen 7. Dette skal sammenlignes med en forekomst på 1-2 pr. 100 000 patientår i den almindelige befolkning 9. Dataene fra National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project er vanskelige at fortolke, fordi uterussarkomer er sjældne, og fordi effekten af tamoxifenbrug på hyppigheden af uterussarkomer ikke var et af de primære eller sekundære endepunkter i de oprindelige rapporter.

Dataene fra National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project-præventionsforsøget (P-1) tyder på, at risikoen for både invasiv og ikke-invasiv brystkræft er markant reduceret med tamoxifenprofylakse. I dette forsøg var risikokvoten for udvikling af endometriecancer imidlertid 2,53 hos kvinder, der brugte tamoxifen, sammenlignet med kvinder, der fik placebo 10. Desuden synes tamoxifens evne til at fremkalde malignitet i endometriet samt andre histopatologiske tilstande at være forskellig mellem præmenopausale og postmenopausale kvinder. I forebyggelsesforsøget med højrisikokvinder var der ingen statistisk signifikant forskel i endometriecancerraten mellem kvinder behandlet med tamoxifen og kvinderne i placebogruppen hos kvinder i alderen 49 år og yngre; hos kvinder i alderen 50 år og ældre var risikokvoten imidlertid 4,01 (95 % konfidensinterval, 1,70-10,90) for dem, der blev behandlet med tamoxifen, i forhold til dem, der fik placebo. Den årlige rate var 3,05 maligniteter pr. 1.000 kvinder behandlet med tamoxifen mod 0,76 maligniteter pr. 1.000 kvinder, der fik placebo 10. En anden undersøgelse af kvinder med brystkræft viste, at præmenopausale kvinder, behandlet eller ubehandlet, ikke havde nogen forskelle i endometrietykkelse ved ultralydsundersøgelse, uterusvolumen eller histopatologiske fund, mens postmenopausale kvinder behandlet med tamoxifen havde signifikant flere abnormiteter 11.

Der er blevet undersøgt flere tilgange til screening af asymptomatiske kvinder, der anvender tamoxifen, for unormal endometrieproliferation eller endometriecancer. Korrelationen er dårlig mellem ultralydsmålinger af endometrial tykkelse og unormal patologi hos asymptomatiske tamoxifenbrugere på grund af tamoxifen-induceret subepithelial stromal hypertrofi 12. Hos asymptomatiske kvinder, der anvender tamoxifen, har screening for endometriecancer med rutinemæssig transvaginal ultralydsundersøgelse, endometriebiopsi eller begge dele ikke vist sig at være effektiv 13 14 15. Selv om asymptomatiske postmenopausale kvinder, der behandles med tamoxifen, ikke bør have rutinemæssige undersøgelser for at diagnosticere endometrial patologi, har sonohysterografi forbedret nøjagtigheden af ultralydsundersøgelser med hensyn til at udelukke eller påvise anatomiske ændringer, når det er nødvendigt 16.

Andre data tyder på, at lav- og højrisikogrupper af postmenopausale patienter kan identificeres før indledning af tamoxifenbehandling for brystkræft 17 18 19. Screening forud for behandlingen identificerede 85 asymptomatiske patienter med benigne polypper hos 510 postmenopausale patienter med nydiagnosticeret brystkræft (16,7 %). Alle polypper blev fjernet. På tidspunktet for polypektomi havde to patienter atypiske hyperplasier og blev efterfølgende hysterektomeret. Resten blev behandlet med tamoxifen, 20 mg/d, i op til 5 år. Forekomsten af atypisk hyperplasi var 11,7 % i gruppen med indledende læsioner mod 0,7 % i gruppen uden læsioner (P<.0001), hvilket er en 18-dobbelt stigning i risikoen. Desuden udviklede polypper sig hos 17,6 % af gruppen med initiale læsioner mod 12,9 % i gruppen uden. Der er en øget risiko for dannelse af endometriepolypper sekundært til brug af tamoxifen for både præmenopausale og postmenopausale kvinder 20.

Selv om den samtidige brug af gestagen reducerer risikoen for endometriehyperplasi og kræft hos patienter, der modtager uoppustet østrogen, er effekten af gestagen på forløbet af brystkræft og på endometriet hos kvinder, der modtager tamoxifen, ikke kendt. Derfor kan en sådan anvendelse ikke anbefales som et middel til at nedsætte risikoen hos kvinder, der tager tamoxifen.

På baggrund af disse data anbefaler udvalget følgende:

• Tamoxifenanvendelsen kan forlænges til 10 år på grundlag af nye data, der viser yderligere fordele.

• Kvinder, der tager tamoxifen, bør informeres om risikoen for endometrieproliferation, endometriehyperplasi, endometriecancer og uterinsarkomer. De bør opfordres til straks at indberette eventuelle unormale vaginale symptomer, herunder blodigt udflåd, pletter, farvning eller leukoré.

• Alle unormale vaginale blødninger, blodigt vaginalt udflåd, farvning eller pletter bør undersøges.

• Postmenopausale kvinder, der tager tamoxifen, bør overvåges nøje for symptomer på endometriehyperplasi eller -kræft.

• Premenopausale kvinder, der behandles med tamoxifen, har ingen kendt øget risiko for livmoderkræft og kræver som sådan ingen yderligere overvågning ud over rutinemæssig gynækologisk pleje.

• Medmindre patienten er blevet identificeret som værende i høj risiko for endometriecancer, har rutinemæssig endometrieovervågning ikke vist sig at være effektiv med hensyn til at øge den tidlige påvisning af endometriecancer hos kvinder, der anvender tamoxifen. En sådan overvågning kan føre til mere invasive og dyre diagnostiske procedurer og anbefales derfor ikke.

• Emergering evidens tyder på tilstedeværelsen af højrisiko- og lavrisikogrupper for udvikling af atypiske hyperplasier med tamoxifenbehandling hos postmenopausale kvinder baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af benigne endometriale polypper før behandlingen. Der kan således være en rolle for screening før behandling af postmenopausale kvinder med transvaginal ultralydsundersøgelse og om nødvendigt sonohysterografi eller kontorhysteroskopi før iværksættelse af tamoxifenbehandling.

• Hvis der udvikles atypisk endometriehyperplasi, bør der iværksættes passende gynækologisk behandling, og brugen af tamoxifen bør revurderes. Hvis fortsat brug af tamoxifenbehandling tilrådes, og risikoen accepteres af patienten, bør hysterektomi overvejes hos kvinder med atypisk endometriehyperplasi. Tamoxifenbrug kan genindføres efter hysterektomi for endometriekarcinom i samråd med den læge, der er ansvarlig for kvindens brystpleje.