Et af de mange mysterier omkring neurodegenerative sygdomme er, hvordan de kan vise sig på så mange forskellige måder. Sygdomme som Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateralsklerose (også kendt som motorisk neuronsygdom) er hver især defineret ved et kernesæt af abnormiteter i nervesystemet, men hver enkelt ramt persons hjerne reagerer lidt forskelligt. Selv om hver af disse sygdomme er forbundet med en unormal ophobning af et forskelligt protein i eller omkring cellerne, kan nogle proteinaggregater desuden give anledning til mere end én neurodegenerativ sygdom. Hvordan kan dette ske? I en artikel online i Nature fremlægger Peng et al.1 overbevisende beviser for, at forskellige celletyper ophober strukturelt forskellige former af ét protein, α-synuclein, på forskellige måder. Ved at forme det beskadigede proteins 3D-arkitektur er celletypen med til at bestemme arten af den resulterende sygdom.
De fleste normale proteiner folder sig ind i karakteristiske konformationer, der er stærkt styret af proteinets aminosyresekvens. Men ved aldersrelaterede neurodegenerative tilstande fejlfolder visse proteiner sig og får andre proteiner af samme type til også at fejlfolde sig og klistre sig til hinanden. På denne måde forplanter den unormale molekylære struktur sig ved hjælp af en krystalliseringslignende proces kaldet seeded protein aggregation2.
Et sådant protein er α-synuclein. Under normale omstændigheder er α-synuclein hovedsageligt placeret i nerve terminaler. Men i nogle tilfælde danner proteinet intraneuronale aggregater kaldet Lewy-kroppe og Lewy-neuritter – f.eks. ved Parkinsons sygdom og en tilstand kendt som demens med Lewy-kroppe, som tilsammen kaldes Lewy-krops-sygdomme (LBD’er). I en mere aggressiv hjernesygdom kaldet multipel systematrofi (MSA) ophobes fejlfoldet α-synuclein hovedsagelig i neuronstøttende celler kaldet oligodendrocytter3 i klumper, der er kendt som gliale cytoplasmatiske inklusioner.
Hvorfor α-synuclein-aggregater hovedsageligt findes i forskellige celletyper i MSA og LBD’er har været usikkert. Det kan ikke tilskrives forskelle i aminosyresekvensen, fordi α-synuclein ikke typisk er muteret i den almindelige form af begge tilstande4,5. Tidligere arbejde6 har imidlertid vist, at aberrant α-synuclein i LBD’er er strukturelt og funktionelt forskelligt fra α-synuclein i MSA. Disse alternative molekylære tilstande er kendt som proteinstammer7. Når MSA-stammen injiceres i hjernen på modtagelige mus, forårsager den en dødelig sygdom, der ligner menneskelig MSA. Derimod kan injektion af LBD-stammen ikke fremkalde større tegn på sygdom i denne model8.
Peng et al. satte sig for at undersøge årsagerne bag denne forskel i α-synucleins styrke. Forfatterne bekræftede først, at proteinaggregater i oligodendrocytterne hos personer med MSA er konformationelt forskellige fra dem i neuroner fra personer, der har LBD’er. I MSA har nogle få neuroner α-synuclein-aggregater, men forskerne fandt, at disse aggregater viser LBD-konformationen – de to stammer kan således opholde sig i den samme hjerne, om end i forskellige celletyper. Dernæst udsatte holdet dyrkede celler for hver stamme og fandt, at MSA-afledt α-synuclein er ca. 1.000 gange mere potent til at fremkalde aggregering end det LBD-afledte protein.
Forfatterne injicerede derefter de to typer aggregeret α-synuclein (kaldet frø) i hjernen på vildtype-mus. Dette in vivo-forsøg bekræftede, at MSA-afledte frø er meget mere effektive end frø, der er afledt af LBD’er, til at sætte aggregering i gang. Frøene igangsatte imidlertid kun aggregering i neuroner, ikke i oligodendrocytter.
Hvorfor kan dette være tilfældet? Oligodendrocytter producerer normalt kun lidt, om nogen, α-synuclein9. Forfatterne har derfor genetisk manipuleret mus til kun at udtrykke α-synuclein i oligodendrocytter. De fandt, at α-synuclein-aggregation kunne induceres i oligodendrocytter i disse mus ved hjælp af frø fra enten MSA- eller LBD-stammen – men igen var MSA-stammen langt mere potent. Det er vigtigt at bemærke, at de aggregater, der opstod, altid var af MSA-stammen, uanset hvilken type frø der blev injiceret. Endelig, da Peng et al. udsatte syntetisk, uaggregeret α-synuclein for cellulært materiale, der var blevet isoleret fra ødelagte oligodendrocytter eller neuroner, fik det oligodendrocytiske homogenat proteinet til at aggregere til en stamme med større seedningspotentiale end det neuronale homogenat. Nogle endnu uidentificerede faktorer i oligodendrocytterne synes således at være drivkraften bag dannelsen af MSA-stammen.
Samlet set viser forfatternes eksperimenter, at oligodendrocytterne producerer en strukturel variant af α-synuclein, der med robusthed frø aggregering i både oligodendrocytter og neuroner. Celletypen har imidlertid stor indflydelse på den molekylære stamme af de aggregater, der dannes: oligodendrocytter genererer specifikt MSA-stammen, mens neuroner fortrinsvis producerer LBD-stammen (Fig. 1). Forfatterne konkluderer, at celletypespecifikke faktorer regulerer den molekylære arkitektur og de særlige skadelige egenskaber ved aberrerende α-synuclein-aggregater. De antyder endvidere, at MSA-stammens robuste frøkapacitet bidrager til den aggressive kliniske progression af MSA.
Figur 1 | Distinkte stammer af α-synucleinprotein. Ved Parkinsons sygdom og demens med Lewy bodies (samlet benævnt Lewy body diseases; LBD’er) aggregerer en fejlfoldet form af α-synuclein kaldet LBD-stammen hovedsageligt i neuroner for at danne anomale strukturer kaldet Lewy bodies og Lewy neurites (ikke vist). Men i en sygdom kendt som multipel systematrofi (MSA) danner en anden stamme af misfoldet α-synuclein aggregater kaldet gliale cytoplasmatiske inklusioner (GCI’er) i oligodendrocytter – ikke-neuronale celler, der normalt producerer den fede isolering til neuronale projektioner. Peng et al.1 viser, at forskelle i de to celletypers intracellulære miljøer er ansvarlige for dannelsen af de to stammer.
Den erkendelse, at forskellige celler danner forskellige sygdomsfremkaldende proteinstammer, rejser et væld af spørgsmål. Et særligt forvirrende problem er, hvordan så store mængder α-synuclein ender i oligodendrocytterne i MSA, eftersom disse celler ikke producerer meget af proteinet9. Mulige mekanismer omfatter øget oligodendrocytisk ekspression af α-synuclein i sygdomstilstanden eller optagelse af α-synuclein, der er blevet frigivet fra neuroner10.
MSA kan påvirke forskellige hjernesystemer hos personer med sygdommen3. Peng og kollegers resultater viser den mulige rolle, som cellesammensætningen spiller for disse forskelle, men hvilke andre faktorer kan være involveret? Måske varierer metabolismen af α-synuclein i neuroner og oligodendrocytter mellem hjerneområder. Eller måske er den regionale sårbarhed over for α-synucleinaflejring hovedsagelig dikteret af, hvor der først sker udsåning. To andre typer af neuronstøttende celler, astrocytter og mikroglia, er også involveret i MSA, men deres rolle i sygdommen er endnu ikke defineret11. Endelig er der behov for yderligere undersøgelser af den rolle, som små, giftige α-synukleinsammensætninger kaldet oligomerer12 spiller, der kan virke i andre hjerneområder end de større aggregater. En afklaring af disse spørgsmål vil kunne forbedre vores forståelse ikke blot af α-synucleinsygdomme, men også af andre neurodegenerative sygdomme, der involverer proteinaggregation.
Sammenfattende fremhæver forfatternes arbejde samspillet mellem en celles sammensætning og proteiner, der kan forårsage sygdom. Identifikation af de cellespecifikke faktorer, der driver α-synuclein til at aggregere i MSA-stammen, kunne afsløre måder at behandle denne invaliderende og i sidste ende dødelige hjernesygdom på. Peng og kollegers resultater er også en salig påmindelse om den fremtrædende rolle, som ikke-neuronale celler spiller for både sundhed og svigt i nervesystemet.