Polysorbater, bioterapeutika og anafylaksi: En gennemgang

Den hastigt stigende brug af monoklonale antistoffer (MAbs) til behandling af neoplastiske, autoimmune og inflammatoriske sygdomme har ført til en dramatisk stigning i overfølsomhedsreaktioner på verdensplan, hvilket komplicerer brugen af MAbs som førstegangsbehandlinger og begrænser patienternes overlevelse og livskvalitet (1). Oprindelsen af anafylaksi er ikke velforstået, selv om dens mekanisme er ret ligetil (figur 1). Den tilskrives normalt en udefineret iboende egenskab eller egenskaber ved et bioterapeutisk lægemiddel – på trods af, at bioterapeutiske formuleringer nødvendigvis er komplekse og omfatter et væld af funktionelle hjælpestoffer. Disse hjælper lægemiddelprodukterne med at imødekomme de strenge udfordringer i forbindelse med holdbarhed, stabilisering, opløselighed, rekonstituering efter lyofilisering og proteiners tilbøjelighed til at aggregere – især ved de høje koncentrationer, der typisk anvendes for at reducere MAb-administrationsvolumen og -tid.

Omkring 70 % af alle MAb-formuleringer indeholder enten PS-20 eller PS-80 (2). Polysorbat (PS)-overfladeaktive stoffer er en sådan familie af hjælpestoffer, der indgår i mange bioterapeutika for at forhindre proteinaggregation og dermed forbundet tab af effektivitet. Selv om polysorbater er effektive i denne rolle, indeholder de etherbindinger (inden for polyoxyethylen-delen) og umættede alkylkæder, der spontant selvoxiderer i vandige opløsninger og danner immunogene og anafylaktogene kemiske arter, herunder hydro- og alkylperoxider, epoxysyrer og reaktive aldehyder som f.eks. formaldehyd og acetaldehyd. Polysorbater hydrolyserer også i vandige opløsninger og frigør frie fedtsyrer, der kan øge opløsningens turbiditet. Variabiliteten fra parti til parti overstiger en størrelsesorden i koncentrationen af kemisk reaktive arter som f.eks. peroxider (3).

Immunogenicitet af bioterapeutika er et alvorligt og voksende problem for den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og det europæiske lægemiddelagentur (EMA). Det vil fortsat have en betydelig og voksende indflydelse på udviklingen og den lovgivningsmæssige godkendelse af både biosimilære og nye innovative bioterapeutika (4).

Anafylaksi er på den anden side en allergisk reaktion, som, selv om den er alvorlig, generelt overses og accepteres som en uundgåelig egenskab ved bioterapeutiske proteiner i sig selv. Der er kun gjort få eller ingen forsøg på at skelne og adskille dens faktiske kilde i biologiske lægemidler. Selv om uønsket polysorbatinduceret immunogenicitet er veldokumenteret, har man kun i ringe grad været opmærksom på polysorbatinduceret anafylaksi (5-14). De regulerende myndigheder fokuserer forståeligt nok i høj grad på sammenlignelig effekt ved vurderingen af biosimilars. Men lignende effektivitet er ikke nødvendigvis ensbetydende med en lignende sikkerhedsprofil mellem innovative og biosimilære produkter. Både uønsket immunogenicitet og anafylaksi bør udgøre vigtige komponenter i sikkerhedsvurderingen af bioterapeutika.

Anafylaksi er typisk hurtigt indsættende og manifesterer sig i løbet af minutter til timer. I nogle tilfælde kan den medføre døden (15, 16). Den underliggende mekanisme er en frigivelse af mediatorer fra visse typer hvide blodlegemer, som kan udløses af enten immunologiske eller ikke-immunologiske mekanismer (16). De mest almindelige årsager omfatter insektbid, fødevareallergier og medicin.

I sidstnævnte kategori findes de almindeligt anvendte polysorbathjælpestoffer PS-80 og PS-20 i over 70 % af MAb og andre proteinbioterapeutika, og nu er det blevet påvist, at de kan forårsage anafylaksi hos patienter, der modtager disse lægemidler. Anafylaxis-symptomer opstår i løbet af minutter til timer, med et gennemsnitligt indtræk på 5-30 minutter, hvis eksponeringen er intravenøs, og påvirker huden, åndedrætssystemet, mave-tarmkanalen, hjertet og vaskulaturen samt centralnervesystemet (15). Symptomerne omfatter nældefeber, kløe, rødme eller hævelse (angioødem); lingual-, larynx- og pharynxødem; løbende næse og konjunktivalt ødem. Mulige respiratoriske symptomer omfatter åndenød, bronkialkrampe og obstruktion af de øvre luftveje som følge af hævelse (17-19). Koronararteriespasmer kan være forbundet med et blodtryksfald eller chok, hvilket undertiden fører til efterfølgende myokardieinfarkt, rytmeforstyrrelser eller hjertestop. Behandlinger for anafylaksi omfatter at placere en patient fladt og administrere antihistaminer, steroider, intravenøse væsker og intramuskulær epinephrin (17, 20).

Men blandt bioterapeutika er der rapporteret om lægemiddeloverfølsomhed og anafylaksi for en række MAbs – rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, trastuzumab, cetuximab, tocilizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, abciximab, golimumab, certolizumab, brentuximab, bevacizumab og omalizumab – som alle er formuleret med polysorbatoverfladebehandlingsmidler (1, 5, 21).

Polysorbaternes kemiske natur: Polysorbater spiller en positiv rolle i bioterapeutiske formuleringer. De forhindrer aggregering – hvilket er vigtigt, fordi aggregerede proteiner er immunogene og kan få patientens immunsystem til at generere neutraliserende antistoffer, hvilket reducerer eller eliminerer effektiviteten af et administreret lægemiddel. En række mangler i forbindelse med polysorbater skal dog hurtigst muligt afhjælpes, især nu, hvor bioterapeutika spiller en stadig større rolle i behandlingen af et stigende antal kræftformer og andre alvorlige livstruende sygdomme.

Polysorbater er komplekse estere af strukturelt forskellige og (i nogle tilfælde) kemisk reaktive arter. PS-20 og PS-80 (Tween 20 og Tween 80) er blandinger af strukturelt beslægtede fedtsyreestere af henholdsvis polyoxyethylensorbitan og laurinsyre eller oliesyre. I PS-20 udgør monolauratfraktionen 40-60 % af alkylkæderne, mens resten af molekylerne udgøres af alkylgrupper af forskellig kædelængde. I PS-80 stammer ca. 60 % af alkylkæderne fra oliesyre, mens resten af esterne stammer fra andre fedtsyrer (22). Alle kommercielt tilgængelige polysorbater indeholder også målelige mængder af polyoxyethylen-, sorbitan-polyoxyethylen- og isosorbid-polyoxyethylen-fedtsyreestere (22-24).

Polysorbater undergår en iboende selvoxidation, der giver reaktive hydro- og alkylperoxider (25-30) samt reaktive aldehyder såsom formaldehyd og acetaldehyd (31), som inducerer immunogenicitet af opløselige proteiner.

Polysorbatinduceret anafylaksi
De anafylaktogene egenskaber af PS-80 er veldokumenteret i den kliniske litteratur. Identificering af den præcise mekanistiske årsag til polysorbatinduceret anafylaksi er kompliceret på grund af den komplekse kemiske natur af polysorbatoverfladebehandlingsmidler. Prækliniske dyreforsøg har identificeret en række specifikke molekylære arter, der inducerer anafylaksi.

Så tidligt som i 1985 påviste Masini et al. polysorbat-induceret histaminfrigivelse i perifere væv og isolerede mastceller samt hæmodynamiske reaktioner (32). I 1997 rapporterede Bergh et al. at lufteksponering for vandige opløsninger af PS-80 producerede formaldehyd og acetaldehyd i mængder, der kunne fremkalde allergiske reaktioner hos nogle personer (33). Sidstnævnte forfattere advarede profetisk lægemiddeludviklere om at tage højde for muligheden for, at der dannes allergifremkaldende forbindelser under fremstilling, opbevaring og håndtering af produkter, der indeholder polysorbat og kemisk lignende overfladeaktive stoffer.

Coors et al. foretog en grundig undersøgelse af PS-80 som inducerende faktor for alvorlige anafylaktoide reaktioner (34). Deres omfattende supplement af velaccepterede og følsomme detektionsmetoder omfattede hudpriktest, enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), immunoblotting af immunoglobulin E (IgE) og flow-cytometrisk påvisning af basofilaktivering hos kontrolpatienter og andre med en medicinsk historie af anafylaktisk chok som følge af intravenøs indgift af et multivitaminprodukt under graviditeten (et surrogat for intravenøst indgivne lægemidler). Hverken ELISA’erne eller immunoblots identificerede nogen polysorbat-specifikke IgE-antistoffer, hvilket bekræftede den anafylaktoide reaktions ikke-immunologiske karakter. Denne undersøgelse viste, at PS-80 kan forårsage alvorlige ikke-immunologiske anafylaktoide reaktioner.

Sun et al. evaluerede sensibiliseringseffekten af PS-80 fra forskellige fremstillingspartier hos hunde og observerede forskellige grader af anafylaktoid reaktion (35). Tilsvarende fandt Yang et al. ved vurdering af 10 partier af PS-80-opløsninger fra forskellige leverandører, at spontant dannede PS-80-forureninger såsom peroxider og oxiderede fedtsyrerester (til stede i varierende mængder i hvert testet parti) inducerede anafylaktoide reaktioner i en in vivo-zebrafiskmodel (36).

Qiu et al. viste, at polysorbat 80 inducerer typiske ikke-immune anafylaktiske reaktioner (pseudoallergi) hos hunde – karakteriseret ved frigivelse af histamin og uvarierede IgE-antistoffer (37). PS-80 inducerede histaminfrigivelse med en dobbelt stigning i SC5b-9, en 2,5-dobbelt stigning i C4d og en 1,3-dobbelt stigning i Bb, mens IgE forblev uændret. PS-80 forårsagede kardiopulmonal nød hos hunde og aktiverede deres komplementsystemer gennem klassiske og alternative veje, som angivet for både in vivo- og in vitro-præparater.

Med den stigende betydning og rutinemæssige anvendelse af et stigende antal bioterapeutika er de kliniske rapporter om polysorbatinduceret anafylaksi også stigende. Der opstod f.eks. reaktioner efter administration hos to patienter, der fik omalizumab (38). Intradermal testning gav betydelige wheal- og flare-reaktioner (nældefeber og angioødem) på PS-20, som ikke optrådte hos negative kontrolpersoner. In vitro- og in vivo-immunologiske data understøtter konklusionen, at de bivirkninger, som de to patienter oplevede efter mere end et års vellykket behandling med omalizumab, sandsynligvis var af anafylaktoid karakter. Forfatterne til en tidligere rapport om uforklarlig omalizumab-anafylaksi havde ikke overvejet den mulige sammenhæng med PS-20 (39).

Patienter, der modtager de røde cellers væksthormoner darbepoietin og erythropoietin, har også udviklet overfølsomhedsreaktioner (40). På grundlag af efterfølgende hudtest og observerede kliniske symptomer konkluderede investigatorerne, at årsagen til disse reaktioner var hjælpestoffet PS-80. Forfatterne mener også, at det kan have bidraget til en relateret forekomst af ren aplasi af røde blodlegemer.

I en undersøgelse, der sammenlignede etoposidformuleringer med og uden PS-80 under anvendelse af den samme præmedicineringsprotokol, udviste en patient en overfølsomhedsreaktion over for den formulering, der indeholdt PS-80, men ingen over for den etoposidformulering, der ikke indeholdt det (41). Forfatterne konkluderede, at overfølsomhedsreaktionen sandsynligvis skyldtes PS-80 snarere end selve etoposid.

Badiu et al. rapporterede flere tilfælde af PS-80-induceret anafylaksi som følge af indgivelse af en række vacciner (42). En 17-årig pige oplevede generaliseret urticaria, øjenlågsangioødem, rhinokonjunktivitis, dyspnø og hvæsende vejrtrækning en time efter hendes tredje intramuskulære indgift af Gardasil quadrivalent human papillomavirusvaccine (Merck), som indeholder PS-80. Intradermal test var positiv med dette produkt, mens hudtest med den bivalente vaccine (som ikke indeholder PS-80) var negativ. Priktests med PS-80 var positive hos patienten og negative hos 10 raske kontrolpersoner. Resultatet af CD203-basofilaktiveringstesten var negativt for PS-80 ved alle de testede fortyndinger, og der blev ikke fundet noget specifikt IgE. Forfatterne testede også to influenzavacciner på huden: en vaccine indeholdende PS-80 (Fluarix fra GlaxoSmithKline), som gav en positiv reaktion, og en anden influenzavaccine uden adjuvans eller konserveringsmiddel (Vaxigrip fra Sanofi Pasteur MSD), som gav negative resultater.

Limaye et al. rapporterede et tilfælde af en allergisk reaktion på erythropoietin, hvor en patient udviklede generaliseret pruritis, erytem og orofacialt angioødem (43). Eprex erythropoietin-formuleringen (Johnson & Johnson) indeholdt rekombinant humant erythropoietin og PS-80 som hjælpestof (0,15 mg/mL). Hudpriktest og sekventiel intradermal testning med stigende koncentrationer af dette og Amgens Neupogen filgrastim (indeholdende polysorbat på 0,04 mg/mL) gav positive reaktioner, mens et polysorbatfrit erythropoietinpræparat gav negative testresultater. Intradermal testning med polysorbat af farmaceutisk kvalitet resulterede i en positiv lokal reaktion efterfulgt af mildt orofacialt angioødem en time senere. Der blev ikke observeret nogen reaktion hos en kontrolperson (43). Purcell et al. identificerede også polysorbat 80 som den sandsynlige årsag til en immunreaktion på erythropoietin, da humant albumin blev erstattet af polysorbat 80 og glycin (44).

Drugshypersensitivitet og anafylaksi er blevet rapporteret for faktor VIII, darbopoietin, erythropoietin og en række MAbs, som alle indeholder et polysorbatoverfladebehandlingsmiddel (1, 5, 21, 43). Urticariforme læsioner er beskrevet hos patienter i behandling med infliximab, adalimumab, etanercept og ustekinumab – fire MAb-lægemidler, der indeholder polysorbat 80 (45-47). Desuden er der rapporteret om polysorbatinducerede anafylaktiske reaktioner i ikke-biologiske lægemiddelklasser, der indeholder polysorbat: A-vitamin (48), visse steroider (49-51) og det antivirale lægemiddel acyclovir (52).

Spredning af MAb-induceret fra PS-induceret anafylaksi
Selv om det er klart, at polysorbater kan inducere og faktisk inducerer anafylaktiske reaktioner, ser det ud til, at ingen aktuelle kliniske forsøg forsøger at skelne anafylaksi induceret af polysorbater fra anafylaksi induceret af lægemiddelstoffer. For at gøre dette ville det være nødvendigt at gennemføre særskilte undersøgelser af bærestoffer. Anafylaksi forekommer kun hos en lille del af patienterne, som alle har haft forskellige eksponeringshistorier for polysorbater fra tidligere behandlinger. Så udvælgelse af flere kontrolkohorter (dem uden tidligere eksponering for polysorbater og dem med tidligere eksponering over forskellige tidsrammer) er uoverkommeligt dyrt og ville øge omkostningerne til den i forvejen dyre proces med klinisk afprøvning og myndighedsgodkendelse yderligere. Ved at erstatte alternative nonioniske overfladeaktive stoffer som f.eks. alkylsaccharider i biosimilars og derefter sammenligne anafylakishyppigheden i kliniske forsøg kan man måske begynde at besvare dette spørgsmål (3, 4).

Forebyggelse af problemet
Der er klare kliniske og kommercielle incitamenter til at erstatte polysorbater. For innovative bioterapeutika ville en minimering af anafylaksi give patienterne betydelige kliniske og sikkerhedsmæssige fordele – og muligvis reducere tiden og omkostningerne ved forbehandling med antihistaminer og steroider. Med mere end 900 biosimilars og mere end 600 biobettere under udvikling i øjeblikket (53) har bekymringer over de høje udviklingsomkostninger fået nogle brancheeksperter til at konkludere, at prisen på biosimilars måske kun vil være 20 % lavere end prisen på tilsvarende innovative produkter.

Det skaber en barriere for læger, der skal retfærdiggøre, at de skifter patienter væk fra velkarakteriserede innovative produkter til nyligt introducerede biosimilars, uden at der er en klar og væsentlig klinisk fordel at tilbyde. Erstatning af polysorbater med overfladeaktive stoffer, der minimerer anafylakseepisoder uden at tillade progressiv proteinnedbrydning eller øget immunogenicitet, ville opfylde et kritisk behov og samtidig give en væsentlig differentierende klinisk fordel for alle involverede: patienter, læger og tredjepartsbetalere.

1 Bonamichi-Santos R, Castells M. Diagnoses and Management of Drug Hypersensitivity and Anaphylaxis in Cancer and Chronic Inflammatory Diseases: Reaktioner på taxaner og monoklonale antistoffer. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2016; doi:10.1007/s12016-0168556-5.

2 Hawe A, et al. Fluorescerende molekylære rotorer som farvestoffer til karakterisering af Polysorbat-holdige IgG-formuleringer. Pharm Res. 27(2) 2010: 314-326; doi:10.1007/s11095-009-0020-2.

3 Maggio ET. Alkylmono- og -diglucosider – yderst effektive, nonioniske overfladeaktive stoffer som erstatning for polysorbater i bioterapeutiske lægemidler: En gennemgang. BioProcess Int. 14(3) 2016: 30-37.

4 Maggio ET. Alkylsaccharider: Circumventing Oxidative Damage to Biotherapeutics Caused By Polyoxyethylene-Based Surfactants: Circumventing Oxidative Damage to Biotherapeutics Caused By Polyoxyethylene-Based Surfactants. Ther. Deliv. 4(5) 2013: 567-572.

5 Maggio ET. Biosimilars, oxidativ skade og uønsket immunogenicitet: A Review. BioProcess Int. 11(6) 2013: S28-S14.

6 Ha E, Wang W, Wang YJ. Peroxiddannelse i polysorbat 80 og proteinstabilitet. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.

7 Kerwin BA. Polysorbater 20 og 80 anvendt i formuleringen af proteinbioterapeutiske lægemidler: Struktur og nedbrydningsveje. J. Pharm. Sci. 97(8) 2008: 2924-2935; doi:10.1002/jps.21190.

8 Ayorinde FO, et al. Analyse af nogle kommercielle polysorbatformuleringer ved hjælp af Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrum. 14(22) 2000: 2116- 2124.

9 Brandner JD. Sammensætningen af NF-definerede emulgatorer: Sorbitanmonolaurat, monopalmitat, monostearat, monooleat, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60 og polysorbat 80. Drug Dev. Ind. Pharm. 24(11) 1998: 1049-054.

10 Frison-Norrie S, Sporns P. Investigating the Molecular Heterogeneity of Polysorbate Emulsifiers by MALDI-TOF MS. J. Agric. Food Chem. 49(7) 2001: 3335-3340.

11 Donbrow M, et al. Autoxidation af polysorbater. J. Pharm. Sci. 67(12) 1978: 1676-1681.

12 Ha E, Wang W, Wang YJ. Peroxiddannelse i polysorbat 80 og proteinstabilitet. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.

13 Wasylaschuk WR, et al. Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Sci. 96(1) 2007: 106-116.

14 Kishore RSK, et al. Nedbrydning af polysorbater 20 og 80: Undersøgelser af termisk autoxidation og hydrolyse. J. Pharm. Sci. 100(2) 2010: 721-731; doi:10.1002/jps.22290.

15 Lee JK, Vadas P. Anafylaksi: Mekanismer og håndtering. Clin. Exp. Allergy 42(7) 2011: 923-938.

16 Khan BQ, Kemp FS. Patofysiologi ved anafylaksi. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11(4) 2011: 319-325; doi:10.1097/ACI.0b013e3283481ab6.

17 Simons FE. Anafylaksi: Recent Advances in Assessment and Treatment. J. Allergy Clin. Immunol. 124(4) 2009: 625-636.

18 Oswalt ML, Kemp SF. Anafylaksi: Office Management and Prevention: Office Management and Prevention. Immunol. Allergy Clin. North Am. 27(2) 2007: 177-191.

19 Brown SG et al. Anafylaksi: Diagnosticering og håndtering. Med. J. Australia 185(5) 2006: 283-289.

20 Simons, FE. World Allergy Organization Survey on Global Availability of Essentials for the Assessment and Management of Anaphylaxis By Allergy-Immunology Specialists in Health Care Settings. Ann. Allergy Asth. Immunol. 104 (5) 2010: 405-412; doi:10.1016/j.anai.2010.01.023.

21 Akers MJ, DeFilippis MR. Peptider og proteiner som parenterale opløsninger. Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, Second Edition. Hovgaard, Frokjaer, van de Weert, Eds. CRC Press: Boca Raton, FL, 2013.

22 Kerwin BA. Polysorbater 20 og 80 anvendt i formuleringen af proteinbioterapeutiske lægemidler: Structure and Degradation Pathways. J. Pharm. Sci. 97, 2008: 2924-2935; doi:10.1002/jps.21190.

23 Brandner JD. Sammensætningen af NF-definerede emulgatorer: Sorbitanmonolaurat, monopalmitat, monostearat, monooleat, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60 og polysorbat 80. Drug Dev. Ind. Pharm. 24(11) 1998: 1049-1054.

24 Frison-Norrie S, Sporns P. Investigating the Molecular Heterogeneity of Polysorbate Emulsifiers By MALDI-TOF MS. J. Agric. Food Chem. 49(7) 2001: 3335-3340.

25 Donbrow M, et al. Autoxidation af polysorbater. J. Pharm. Sci. 67(12) 1978: 1676-1681.

26 Donbrow M, et al. Surface Tension and Cloud Point Changes of Polyoxyethylenic Nonionic Surfactants During Autoxidation (Overfladespændings- og skypunktsændringer af polyoxyethyleniske nonioniske overfladeaktive stoffer under autoxidation). J. Pharm. Pharmacol. 27(3) 1975: 160-166.

27 Donbrow M, et al. Development of Acidity in Nonionic Surfactants: Formic og eddikesyre. Analyst (London) 103(1225) 1978: 400-402.

28 Ha E. Peroxiddannelse i polysorbat 80 og proteinstabilitet. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.

29 Wasylaschuk WR, et al. Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients (Evaluering af hydroperoxider i almindelige farmaceutiske hjælpestoffer). J. Pharm. Sci. 96(1) 2007: 106-116.

30 Liu JY, et al. Måling af peroxidation af Brji-35 i vandig opløsning ved hjælp af Hemin og Horseradish Peroxidase Catalyzed Fluorogenic Reaction. Fresenius J. Analyt. Chem. 365(5) 1999: 448-451.

31 Erlandsson B. Stability-Indicating Changes in Poloxamers: Nedbrydning af ethylenoxid-propylenoxid-blokcopolymerer ved 25 og 40 °C. Polym. Degrad. Stabil. 78(3) 2002: 571-575.

32 Masini E, et al. Histamin-frigivende egenskaber af polysorbat 80 in vitro og in vivo: Korrelation med dets hypotensive virkning i hunden. Agents Actions 16(6) 1985: 470-477.

33 Bergh M, et al. Kontaktallergenic Activity of Tween 80 Before and After Air Exposure. Contact Dermat. 37(1) 1997: 9-18.

34 Coors E, et al. Polysorbate 80 in Medical Products and Nonimmunologic Anaphylactoid Reactions. Ann. Allergy Asthma Immunol. 95(6) 2005: 593-539.

35 Sun W, et al. Anafylaktoide reaktioner induceret af polysorbat 80 på Beagle-hunde. Zhongguo Zhong Yao Yao Za Zhi 36(14) 2011: 1874- 1878.

36 Yang R, et al. Tween-80 og urenheder fremkalder anafylaktoide reaktioner hos zebrafisk. J. Appl. Toxicol. 35(3) 2015: 295-301; doi:10.1002/jat.3069.

37 Qiu S, et al. Complement Activation Associated with Polysorbate 80 in Beagle Dogs. Int. Immunopharmacol. 15(1) 2013: 144-149; doi:10.1016/j.intimp.2012.10.021.

38 Price KS, Hamilton RG. Anafylaktoide reaktioner hos to patienter efter administration af omalizumab efter succesfuld langtidsbehandling. Allergy Asthma Proc. 28(3) 2007: 313-319.

39 Dreyfus DH, Randolph CC. Karakterisering af en anafylaktoid reaktion på omalizumab. Ann. Allergy Asthma Immunol. 96(4) 2006: 624-627.

40 Steele RH, et al. Overfølsomhedsreaktioner over for polysorbat indeholdt i rekombinant erythropoietin og darbepoietin. Nephrology (Carlton) 10(3) 2005: 317-320.

41 Aksahin A, et al. Etoposid? Eller polysorbat 80? Indian J. Cancer 48(2) 2011: 272-273; doi: 10.4103/0019-509X.82903.

42 Badiu I, et al. Hypersensitivity Reaction to Human Papillomavirus Vaccine Due to Polysorbate 80. BMJ Case Reports 2012; doi:10.1136/bcr.02.2012.5797.

43 Limaye S, et al. En allergisk reaktion på erythropoietin sekundært til overfølsomhed over for polysorbat. J. Allergy Clin. Immunol. 110(3) 2002: 530.

44 Purcell RT, Lockley RF. Immunologiske reaktioner på terapeutiske biologiske midler. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 18, 2008: 335-342.

45 Pérez-Pérez L, et al. Biologic Induced Urticaria Due to Polysorbate 80: Usefulness of Prick Test. Br. J. Dermatol. 164, 2011: 1119-1120; doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10220.x.

46 Mallo S, Santos-Juanes J. Urticaria Inducida por Adalimumab. Actas Dermosifiliogr. 98, 2007: 511-512.

47 George SJ, et al. Adalimumab-induceret urticaria. Dermatol. Online J. 12, 2006: 4.

48 Shelley WB, et al. Polysorbat 80 Overfølsomhed. Lancet 345(8960) 1995: 1312-1313.

49 Maibach H, Conant M. Contact Urticaria to a Corticosteroid Cream: Polysorbat 60. Contact Dermat. 3(6) 1977: 350-351.

50 Palacios Castaño MI, et al. Anafylaxis Due to the Excipient Polysorbate 80. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 26(6) 2016: 394-396; doi: 10.18176/jiaci.0109.

51 Isaksson M, Jansson L. Kontaktallergi over for Tween 80 i en inhalationssuspension. Contact Dermat. 47, 2002: 312-313.

52 Lucente P, et al. Kontaktoverfølsomhed over for Tween 80 hos et barn. Contact Dermat. 43, 2000: 172.

53 Rader RA. En analyse af den amerikanske pipeline af biosimilære lægemidler og den sandsynlige markedsudvikling. BioProcess Int. 11(6) 2013: S16-S23.

Edward T. Maggio, PhD, er præsident og administrerende direktør for Aegis Therapeutics LLC, 11770 Bernardo Plaza Court, Suite 353, San Diego, CA 92128; 1-858-618-1400, fax 1-858-618-1441, mobil 1-858-967-6840; [email protected].