Modulering af stimulationsinduceret plasticitet ved samtidig eksperimentel fysiologisk manipulation
Effekten af plasticitetsinducerende TMS-protokoller kan moduleres ved samtidig stimulering. Nitsche og kolleger (2007) anvendte tDCS under PAS. tDCS-parametre var tilstrækkelige til enten at øge eller nedbryde neuronal aktivitet i den motoriske cortex, som bestemt i kontroleksperimenter, men utilstrækkelige til at inducere varige faciliterende eller nedbrydende virkninger i sig selv. Disse forfattere anvendte en PAS-variant, der inducerede svage faciliterende virkninger på kortikospinal excitabilitet, når den blev anvendt på den naive motoriske cortex. Når tDCS og PAS blev anvendt samtidig, resulterede en reduktion af neuronal baggrundsaktivitet ved katodal stimulering i en langvarig excitabilitetsforbedring ved PAS, mens en forøgelse af neuronal baggrundsaktivitet forvandlede den faciliterende PAS-effekt til en deprimerende virkning. Selv om dette eksperiment ikke tester homeostatisk plasticitet direkte, er resultatet i overensstemmelse med forudsigelser af homeostatiske regler, der styrer plasticitetsinduktion ved PAS. Neuronal global netværksaktivitet havde tilsyneladende påvirket den associative plasticitet homeostatisk, og dette rejser muligheden for, at lignende virkninger kan opstå, når den globale netværksaktivitet ændres af tidligere erfaringer.
Plasticitet i modeller af synaptisk plasticitet kan også moduleres ved anvendelse af CNS-aktive stoffer eller hormoner. I disse tilfælde antages det normalt, at der ikke er nogen priming-effekter induceret af stofferne, en betingelse, der kun er strengt opfyldt med inhalative eller intravenøst anvendte stoffer, som kan virke øjeblikkeligt. Med oralt indtagne stoffer kan ændringer i globale neuronale netværk have været til stede i et stykke tid, før induktionsprotokollen blev anvendt. Forsøg med lægemidler er blevet udformet med henblik på at undersøge de fysiologiske mekanismer for stimuleringsinduceret plasticitet, fordi lægemidlernes farmakologiske egenskaber er kendt. Mange af påstandene om modulering af synaptisk effektivitet stammer fra sådanne eksperimenter. Et yderligere mål med disse forsøg er at finde måder at fremme stimuleringsinduceret plasticitet terapeutisk på, at anvende modulering af stimuleringsinduceret plasticitet som et modelsystem til forudsigelser om terapeutiske manipulationer af adfærdsmæssige indgreb og endelig at modulere stimuleringsinduceret plasticitet på en gavnlig måde som et terapeutisk middel. En kort variant af cTBS (Gentner et al., 2008) kan øge den kortikospinale excitabilitet (i stedet for den sædvanlige depression, der opstår ved længere cTBS-anvendelse). De excitabilitetsforbedrende virkninger af denne protokol blev vendt til en excitabilitetsdeprimerende virkning, når forsøgspersoner blev behandlet med en tilstrækkelig dosis nimodipin, en l-type spændings-gated Ca2 + kanal (l-VGCC) antagonist. Tilføjelse af farmakologisk blokering af NMDA-receptoren ved hjælp af dextromethorphan til behandlingen med nimodipin ophævede også depressionen af cTBS forårsaget af nimodipin (Wankerl et al., 2010). Dette eksperiment gav mekanistisk støtte til relevansen af størrelsen af calciumsignalering for induktion af LTP- og LTD-lignende fænomener hos mennesker. Ifølge en indflydelsesrig teori (Lisman, 1989; Artola og Singer, 1993) afhænger det af størrelsen og dynamikken af de forskellige postsynaptiske niveauer af Ca2 + , der induceres af stimuleringen, om aktivitetsafhængig LTP eller LTD induceres. Hvorvidt dette samme princip også gælder for protokoller, der er forskellige fra TBS, er ikke fuldt ud fastslået.
Drugs såsom dextromethorphan eller memantin er blevet anvendt til at undersøge aktivering af NMDA-receptorer som et nødvendigt element i de fysiologiske mekanismer, der er induceret i stimuleringsinduceret plasticitet. Dopaminerge modulering har vist sig at påvirke resultatet af forskellige plasticitetsinducerende protokoller forskelligt. Dopaminvirkningerne formidles sandsynligvis af forskellige arter af dopaminreceptorer (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) og kan udvise et ikke-lineært, omvendt U-formet, dosis-responsforhold (Monte-Silva et al., 2009). Stimulering af kolinerge receptorer er impliceret af virkningerne af inhaleret nikotin hos cigaretrygere og anvendelse af kolinesterasehæmmere (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
Modulering af stimuleringsinduceret plasticitet ved samtidig adfærd kan afsløre vigtig indsigt i dens underliggende mekanismer, selv om hvilke fysiologiske mekanismer, der rekrutteres af adfærden, ofte forbliver ukendt. Den mest elementære form for sideløbende motorisk aktivitet er isometrisk kontraktion, og det er blevet vist, at dette øger effektiviteten af en faciliterende intervention. Da der blev anvendt 50 par stimuli ved hjælp af konventionel suprathreshold PAS hos hvilende forsøgspersoner, var der ingen effekt på MEP’er i den første dorsale interosseusmuskel. I modsætning hertil blev den kortikospinale excitabilitet øget, når det samme antal impulser blev givet, mens forsøgspersoner lavede en lille tonisk kontraktion (Kujirai et al., 2006). Isometrisk sammentrækning blokerede eller omvendte virkningerne af tDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Opmærksomhedsmodulation er en spændende kognitiv/adfærdsmæssig faktor, der er kendt for at modulere stimuleringsinduceret plasticitet. Ved at rette en forsøgspersons opmærksomhed mod den hånd ipsilateral til hjernestimuleringen, væk fra den stimulerede centrale motoriske repræsentation, ophæves PAS’s evne til at øge kortikal excitabilitet (Stefan et al., 2004). For nogle perceptuelle færdigheder er der blevet gjort en stærk sag til fordel for opmærksomhedsuafhængig stimulering (Watanabe et al., 2001). I det mindste for associativ plasticitet i den motoriske cortex synes opmærksomhed på den kropsregion, hvis input er kritisk for plasticitetsinduktion, at være et krav. For nylig blev effekten af opmærksomhed på PAS-induceret plasticitet sammenlignet med effekten på iTBS-induceret plasticitet (Kamke et al., 2012). Under induktion af plasticitet deltog deltagerne i en visuel detektionsopgave med to forskellige opmærksomhedsbelastninger. Høj opmærksomhedsbelastning eliminerede effekten af begge protokoller. Fordi TBS ikke er afhængig af somatosensorisk input, fremstår opmærksomhed som en vigtig faktor, der modulerer synaptisk effektivitet i stimulerede mikrokredsløb. Følelsesmodulation synes at udgøre en yderligere interessant kandidat til modulering af induktionseffekter, men vi er ikke bekendt med nogen offentliggjorte undersøgelser.
Studier, der undersøger, om resultatet af en træningsintervention også kan moduleres af samtidig stimulering, er af indlysende klinisk interesse. Transkraniel hjernestimulering er blevet anvendt med succes til at forbedre specifik kinematisk plasticitet og læring, når den gives samtidig med træning på en motorisk øvelse (Butefisch et al., 2004) eller en motorisk eller kognitiv indlæringsopgave (Nitsche et al., 2003; Reis og Fritsch, 2011). Igen er det sikkert, at der ikke kun er én mekanisme, der letter forbedringen af effektiviteten af stimuleringsprotokoller ved samtidig adfærd og omvendt, selv om fremme af LTP-dannelse ved at øge nettotilstrømningen af calcium i det postsynaptiske neuron kan være involveret i nogle forhold. Men da den træningsafhængige adfærdsforøgelse sandsynligvis ikke altid er afhængig af rekruttering af flere neuroner, ville fremme af synaptisk LTP ikke gøre rede for det faktum, at læring under andre omstændigheder også kan involvere LTD. Kombinationen af samtidig stimulering anvendt under udførelsen af en (motorisk) træning synes at være en lovende tilgang til at manipulere plasticitet som et middel til neurorehabilitering, selv om der fortsat er mange åbne spørgsmål.