Biomarkør kan klarlægge, hvordan depression ødelægger motivationen

Forskere har identificeret biomarkører – gener og specifikke hjernekredsløb hos mus – der er forbundet med et almindeligt symptom på depression: mangel på motivation.

Fundet kan være vejledende for forskningen for at finde nye måder at diagnosticere og potentielt behandle personer, der lider af manglende motivation, og bringe den dag, hvor præcisionsmedicin for psykiatriske lidelser som depression kommer tættere på.

Depression er den mest udbredte psykiske lidelse i verden og rammer omkring 9 % af den amerikanske befolkning hvert år og er blandt de største årsager til invaliditet på arbejdspladsen.

Depressionssymptomer kan variere betydeligt mellem patienter, der har den samme depressionsdiagnose, og den manglende sammenhæng mellem symptomer og behandlinger er en af hovedårsagerne til, at omkring halvdelen af alle mennesker med depression ikke reagerer på medicin eller andre behandlinger, og at bivirkninger af denne medicin er almindelige.

“Hvis vi havde en biomarkør for specifikke symptomer på depression, kunne vi simpelthen lave en blodprøve eller tage et billede af hjernen og derefter identificere den rette medicin til den pågældende patient”, siger Stephan Lammel, der er assisterende professor i molekylær- og cellebiologi ved University of California, Berkeley, og seniorforfatter på en artikel om opdagelsen i Neuron. “Det ville være det ideelle tilfælde, men vi er langt fra den situation lige nu.”

Mangel på motivation og kronisk stress

Nu har Lammel og hans hold for første gang identificeret gener i et hjerneområde – den laterale hatula – som er stærkt tændt eller opreguleret hos mus, der udviser nedsat motivation som følge af kronisk stress. Dette hjerneområde hos mus er ikke forbundet med andre depressionssymptomer, herunder angst og anhedoni, manglende evne til at føle glæde.

“Vi mener, at vores undersøgelse ikke kun har potentiale til at ændre den måde, hvorpå grundforskere studerer depression hos dyr, men at kombinationen af anatomiske, fysiologiske og molekylære biomarkører, der er beskrevet, kan danne grundlag for at styre udviklingen af den næste generation af antidepressiva, der er skræddersyet til specifikke depressionssymptomer”, siger Lammel, der arbejdede sammen med førsteforfatter Ignas Cerniauskas, en kandidatstuderende, som er med i studiet.

Forskerne arbejder med musemodeller af depression, som har været en grundpille i grundforskningen af denne lidelse i de sidste 60 år. Ved at sætte mus under konstant stress opstår mindst tre almindelige symptomer på menneskelig depression – angst, manglende motivation og tab af glæde – som forskerne studerer for at forsøge at forstå hos mennesker.

Hertil har forskerne imidlertid søgt svar ved at se bort fra symptomernes variabilitet og i stedet kategorisere alle mus som enten stressede (“deprimerede”) eller ikke-stressede (“ikke deprimerede”). Cerniauskas og Lammel ønskede at forsøge at finde ændringer i hjernen, der var forbundet med hvert enkelt symptom.

“Desværre er depressionsbehandling i øjeblikket ofte baseret på gætværk. Ingen behandling virker for alle, og ingen har objektive data om, hvordan man kan skelne mellem den enorme variation af depressionssymptomer og undertyper”, siger Lammel. “Hvis vi forstår specifikt, hvordan hjernen ændrer sig hos de dyr, der har en bestemt type symptomer, kan der måske være en måde, hvorpå vi specifikt kan vende disse symptomer.”

Zeroing in

Som reaktion på en nylig lille klinisk undersøgelse, hvor læger elektrisk stimulerede den laterale habenula og fandt symptomforbedring hos deprimerede patienter, som var resistente over for andre behandlinger, besluttede Lammel og Cerniauskas at undersøge dette område af hjernen. Den laterale habenula har fået stigende opmærksomhed i de sidste par år, bl.a. fordi den er forbundet med dopamin- og serotoninsystemerne i hjernen, som begge er kendt for at være involveret i depression. De mest almindelige lægemidler, som læger i øjeblikket bruger til behandling af depression, er serotonin-genoptagelseshæmmere (SRI) som Zoloft og Prozac.

“Efter kronisk stress sker der en stigning i den neurale aktivitet i cellerne i lateral habenula – de affyrer mere, de bliver overaktive – og vi fandt, at denne overaktivitet kun var til stede hos mus, der viste meget stærke mangler i motiveret adfærd, men ikke hos dyr, der viste angst eller dyr, der viste anhedoni,” siger Lammel.

Hans hold identificerede efterfølgende de specifikke synapser, celler og kredsløb i den laterale habenula, som kronisk stress ændrer i disse særlige mus, og i samarbejde med Csaba Földy og kolleger ved universitetet i Zürich fandt de også de gener, der overudtrykkes.

Lammel og Cerniauskas arbejder i øjeblikket sammen med Földy-laboratoriet om at bruge CRISPR-Cas9 til at forstyrre eller helt slå disse gener ud for at fastslå, hvilke gener der er afgørende for den overaktivitet i cellerne i lateral habenula, der forårsager manglende motivation. Dette kunne potentielt føre til lægemidler, der kan gribe ind i disse veje, reducere aktiviteten af cellerne i lateral habenula og øge motivationen.

De har også planer om at lede efter biomarkører for andre symptomer på depression, herunder angst og anhedoni.

“Vores strategi, som vi mener, at alle grundforskere bør anvende, er at gå væk fra at betragte depression som en enkelt eller homogen sygdom. Mange læger ser allerede depression på denne måde, hvilket viser, at det er afgørende at have et samarbejde mellem grundlæggende og kliniske forskere,” siger Lammel.

Der er yderligere medforfattere fra UC Berkeley, universitetet i Zürich og UC San Diego. Finansieringen af arbejdet kom fra National Institute on Mental Health, Hellman Foundation, Whitehall Foundation, Shurl and Kay Curci Foundation, Rita Allen Foundation, Wayne and Gladys Valley Foundation og et UC Regents’ Junior Faculty Fellowship.