V roce 1995 se Miller přestěhoval do Los Angeles, aby se věnoval herecké kariéře. Prohlásil, že jeho kamenitá cesta ke slávě „trvala dlouho a bylo na ní mnoho neúspěchů a překážek, ale nemohl jsem od ní odejít. Potřeboval jsem to jako vzduch, bylo to prostě něco, co jsem musel udělat.“ Miller se poprvé objevil v televizi v roli studenta Gage Petronziho, který se stal mořskou příšerou, v seriálu Buffy, přemožitelka upírů („Go Fish“, 1998).
První hlavní roli si Miller zahrál v roce 2002 jako citlivý, introvertní David Scott v minisérii Dinotopie stanice ABC. Poté, co se objevil v několika menších televizních rolích, přešel k hlavní roli ve filmu Lidská skvrna z roku 2003, kde hrál mladší verzi postavy Anthonyho Hopkinse, Colemana Silka. Silně se ztotožnil s hlavním dilematem filmu o černochovi, který se rozhodne „vydávat“ za bělocha. Miller na roli intenzivně pracoval, a to nejen tím, že zkoumal Anthonyho Hopkinse, ale také tím, že se pustil do čtyřměsíčního režimu, aby přesně ztvárnil Silka jako boxera. V roce 2003 měl také menší roli ve filmu Underworld, kde hrál lékaře a přítele postavy Michaela Corvina.
V roce 2005 byl Miller obsazen do role Michaela Scofielda v televizním dramatu stanice Fox Network Prison Break. Hrál roli nadaného stavebního inženýra, který vytvořil důmyslný plán, aby pomohl svému bratrovi Lincolnu Burrowsovi (Dominic Purcell) uniknout z cely smrti poté, co byl shledán vinným ze zločinu, který nespáchal. Jeho postava měla potetovanou celou horní část těla (zepředu i zezadu). Speciální efekty pro tetování, které pokrývalo přední část Millerova trupu i jeho záda a obě paže od ramen po zápěstí, trvaly více než čtyři hodiny. Za svůj výkon v seriálu získal v roce 2005 nominaci na Zlatý glóbus za nejlepší mužský herecký výkon v dramatickém seriálu. Seriál skončil v roce 2009 po čtyřech sezónách, ale 4. dubna 2017 byla uvedena nová devítidílná pátá sezóna, kde si Miller svou roli zopakoval.
Miller se objevil ve dvou hudebních videoklipech Mariah Carey, „It’s Like That“ jako host na večírku a „We Belong Together“ jako její milostný zájem. Režisér Brett Ratner, který režíroval pilotní díl seriálu Prison Break, byl podepsán i pod režií obou videoklipů Carey. Ratner se rozhodl využít Millera i v těchto videoklipech.
Kromě toho Miller hostoval v premiéře 11. série seriálu Zákon &pořádku: Kendall, detektiv z 24. okrsku newyorského policejního oddělení. Objevil se také ve filmu Resident Evil: Afterlife, čtvrtém filmu z komerčně úspěšné filmové série Resident Evil podle stejnojmenné videoherní série; Miller hraje Chrise Redfielda, jednoho z hlavních hrdinů videoherní série.
Miller napsal scénář k filmu Stoker a také k prequelu k filmu Stoker, Uncle Charlie. Používal pseudonym Ted Foulke a později vysvětloval: „Chtěl jsem jen, aby se scénáře potopily nebo plavaly samy“. Millerův scénář byl v roce 2010 zvolen na „černou listinu“ deseti nejlepších nerealizovaných scénářů, které tehdy kolovaly Hollywoodem. Film pojednává o dospívající dívce, která se po smrti svého otce musí vypořádat se záhadným strýcem. Miller jej popsal jako „horor, rodinné drama a psychologický thriller“. Ačkoli byl Miller ovlivněn Draculou Brama Stokera, upřesnil, že Stoker není příběhem o upírech. Hitchcockův Stín pochybností film také ovlivnil, ale pouze jako odrazový můstek, od kterého se příběh ubírá jiným směrem. Režie se ujal Park Chan-wook, v hlavních rolích se představí Mia Wasikowska jako teenagerka, Nicole Kidman jako matka a Matthew Goode jako strýc. Film byl uveden do kin v roce 2013 a od kritiků získal vesměs pozitivní hodnocení.
V červenci 2014 bylo oznámeno, že se Miller připojil k obsazení superhrdinského seriálu The CW The Flash v epizodní roli Leonarda Snarta / Captaina Colda. Poprvé se objevil ve čtvrté epizodě první série a svou roli si zopakoval v seriálu Legends of Tomorrow. V těchto seriálech se znovu setkal se svým hereckým kolegou z Útěku z vězení Dominicem Purcellem, který ztvárnil Micka Roryho / Heat Wave. Miller odešel z Legends of Tomorrow jako stálý člen seriálu na konci první sezóny, ale podepsal smlouvu s televizí Warner Bros. na další ztvárnění Snarta současně ve více seriálech v Arrowverse.
Miller napsal scénář k hororu The Disappointments Room z roku 2016, který produkovaly společnosti Voltage Pictures a Killer Films. Film získal od kritiků negativní hodnocení. Údajně jedná o napsání scénáře k adaptaci románu Davida Wroblewského Příběh Edgara Sawtellea, který by měli produkovat mimo jiné Oprah Winfrey a Tom Hanks.
V roce 2020 Wentworth oznámil, že již nemá zájem hrát přímé role pro film nebo televizi a že se nebude podílet na šesté sérii seriálu Prison Break, pokud bude natočena.