Tamoxifen a rakovina dělohy

Tamoxifen, nesteroidní antiestrogenní látka, je široce používán jako doplňková léčba u žen s karcinomem prsu. Byl schválen americkými úřady. Food and Drug Administration pro následující indikace:

• Adjuvantní léčba karcinomu prsu

• Léčba metastazujícího karcinomu prsu

• Snížení výskytu karcinomu prsu u vysoce rizikových žen

Protože porodníci-gynekologové často léčí ženy s karcinomem prsu a ženy ohrožené tímto onemocněním, mohou být konzultováni pro radu ohledně správného sledování žen, které dostávají tamoxifen. Účelem tohoto stanoviska výboru je přezkoumat riziko a doporučit péči pro prevenci a odhalení rakoviny dělohy u žen užívajících tamoxifen.

Tamoxifen patří do skupiny látek známých jako selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM). Ačkoli primární terapeutický účinek tamoxifenu je odvozen od jeho antiestrogenních vlastností, má tato látka také mírnou estrogenní aktivitu. Ve standardních dávkách může být tamoxifen spojen s proliferací endometria, hyperplazií, tvorbou polypů, invazivním karcinomem a sarkomem dělohy.

Většina studií zjistila, že zvýšené relativní riziko vzniku karcinomu endometria u žen užívajících tamoxifen je dvakrát až třikrát vyšší než u věkově srovnatelné populace 1 2 3 . Míra rizika vzniku karcinomu endometria u žen léčených tamoxifenem je závislá na dávce a čase. Studie naznačují, že stadium, stupeň, histologie a biologie nádorů, které se vyvinou u jedinců léčených tamoxifenem (20 mg/d), se neliší od nádorů, které vznikají v běžné populaci 3 4 . Některé zprávy však naznačují, že ženy léčené vyšší dávkou tamoxifenu (40 mg/d) jsou náchylnější ke vzniku biologicky agresivnějších nádorů 5.

V jedné z prvních studií National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project byla míra výskytu karcinomu endometria u uživatelek tamoxifenu, kterým bylo podáváno 20 mg/d, 1,6 na 1 000 pacientských let, ve srovnání s 0,5 na 1 000 pacientských let.2 na 1 000 pacientských let mezi kontrolními pacientkami užívajícími placebo 3. V této studii byla míra pětiletého přežití bez onemocnění karcinomem prsu o 38 % vyšší ve skupině s tamoxifenem než ve skupině s placebem, což naznačuje, že malé riziko vzniku karcinomu endometria je vyváženo významným přínosem pro přežití, který léčba tamoxifenem ženám s karcinomem prsu poskytuje 3. Pokračování léčby tamoxifenem po dobu 10 let dále snížilo riziko recidivy karcinomu prsu a úmrtnosti 6. V aktualizované studii všech studií National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project u pacientek s karcinomem prsu byla míra výskytu karcinomu endometria 1,26 na 1 000 pacientských let u žen léčených tamoxifenem oproti 0,58 na 1 000 pacientských let ve skupině s placebem 7. Ve studii se uvádí, že u žen léčených tamoxifenem byla míra výskytu karcinomu endometria vyšší než u žen léčených tamoxifenem.

Sarkomy dělohy sestávající z leiomyosarkomu, karcinosarkomu, endometriálního stromálního sarkomu vysokého stupně, adenosarkomu a sarkomu jinak nespecifikovaného jsou vzácné a odhaduje se, že tvoří 8 % všech případů invazivního karcinomu dělohy 8 . V přehledu všech studií National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project zaměřených na léčbu karcinomu prsu byl výskyt sarkomu u žen léčených tamoxifenem 17 na 100 000 pacientských let oproti žádnému ve skupině s placebem 7. Podobně v samostatné studii vysoce rizikových žen bez karcinomu prsu užívajících tamoxifen v rámci studie prevence karcinomu prsu s mediánem sledování 6 let.9 let se vyskytly čtyři sarkomy (17 na 100 000 pacientských let) ve skupině s tamoxifenem oproti žádnému ve skupině s placebem 7. To je ve srovnání s výskytem jednoho až dvou sarkomů na 100 000 pacientských let v běžné populaci 9. Údaje z National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project je obtížné interpretovat vzhledem k vzácnosti děložních sarkomů a skutečnosti, že vliv užívání tamoxifenu na výskyt děložních sarkomů nebyl v původních zprávách jedním z primárních ani sekundárních koncových bodů.

Údaje z preventivní studie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (P-1) naznačují, že riziko invazivního i neinvazivního karcinomu prsu je při profylaxi tamoxifenem výrazně sníženo. V této studii však byl poměr rizika vzniku karcinomu endometria u žen užívajících tamoxifen 2,53 ve srovnání s ženami, které dostávaly placebo 10. Kromě toho se zdá, že schopnost tamoxifenu vyvolat malignitu endometria i další histopatologické stavy se u premenopauzálních a postmenopauzálních žen liší. V preventivní studii u žen s vysokým rizikem nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výskytu karcinomu endometria mezi ženami léčenými tamoxifenem a ženami ve skupině s placebem u žen ve věku 49 let a mladších; avšak u žen ve věku 50 let a starších byl poměr rizika 4,01 (95% interval spolehlivosti, 1,70-10,90) u žen léčených tamoxifenem oproti ženám dostávajícím placebo. Roční míra výskytu byla 3,05 zhoubných nádorů na 1 000 žen léčených tamoxifenem oproti 0,76 zhoubných nádorů na 1 000 žen dostávajících placebo 10. Jiná studie žen s karcinomem prsu zjistila, že u premenopauzálních žen, léčených i neléčených, nebyly rozdíly v tloušťce endometria při ultrazvukovém vyšetření, objemu dělohy ani v histopatologických nálezech, zatímco u postmenopauzálních žen léčených tamoxifenem bylo abnormalit významně více 11.

Byly zkoumány různé přístupy ke screeningu asymptomatických žen užívajících tamoxifen na abnormální proliferaci endometria nebo karcinom endometria. Korelace mezi ultrasonografickým měřením tloušťky endometria a abnormální patologií u asymptomatických uživatelek tamoxifenu je špatná z důvodu tamoxifenem indukované subepiteliální stromální hypertrofie12. U asymptomatických žen užívajících tamoxifen se screening karcinomu endometria pomocí rutinní transvaginální ultrasonografie, endometriální biopsie nebo obojího neukázal jako účinný 13 14 15 . Přestože u asymptomatických postmenopauzálních žen užívajících tamoxifen by nemělo být prováděno rutinní vyšetření k diagnostice patologie endometria, sonohysterografie zlepšila přesnost ultrasonografie při vyloučení nebo odhalení anatomických změn, pokud je to nutné 16.

Další údaje naznačují, že před zahájením léčby tamoxifenem pro karcinom prsu lze identifikovat nízkorizikové a vysoce rizikové skupiny postmenopauzálních pacientek 17 18 19.

. Screening před léčbou identifikoval 85 asymptomatických pacientek s benigními polypy u 510 postmenopauzálních pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem prsu (16,7 %). Všechny polypy byly odstraněny. V době polypektomie měly dvě pacientky atypické hyperplazie a následně podstoupily hysterektomii. Ostatní pacientky byly léčeny tamoxifenem v dávce 20 mg/d po dobu až 5 let. Incidence atypické hyperplazie byla 11,7 % ve skupině s počátečními lézemi oproti 0,7 % ve skupině bez lézí (P<,0001), což představuje 18násobné zvýšení rizika. Kromě toho se polypy vyvinuly u 17,6 % ve skupině s počátečními lézemi oproti 12,9 % ve skupině bez lézí. Existuje zvýšené riziko vzniku endometriálních polypů sekundárně při užívání tamoxifenu jak u premenopauzálních, tak u postmenopauzálních žen. 20.

Přestože současné užívání progestinu snižuje riziko hyperplazie endometria a karcinomu u pacientek užívajících neprotektivní estrogen, není znám vliv progestinu na průběh karcinomu prsu a na endometrium žen užívajících tamoxifen. Proto nelze takové užívání doporučit jako prostředek ke snížení rizika u žen užívajících tamoxifen.

Na základě těchto údajů výbor doporučuje následující:

• Užívání tamoxifenu lze prodloužit na 10 let na základě nových údajů prokazujících další přínos.

• Ženy užívající tamoxifen by měly být informovány o riziku proliferace endometria, hyperplazie endometria, karcinomu endometria a sarkomu dělohy. Měly by být vyzvány, aby neprodleně hlásily jakékoli abnormální vaginální příznaky, včetně krvavého výtoku, špinění, špinění nebo leukorey.

• Jakékoli abnormální vaginální krvácení, krvavý vaginální výtok, špinění nebo špinění by mělo být vyšetřeno.

• Ženy po menopauze užívající tamoxifen by měly být pečlivě sledovány kvůli příznakům hyperplazie endometria nebo rakoviny.

• Premenopauzální ženy léčené tamoxifenem nemají žádné známé zvýšené riziko karcinomu dělohy a jako takové nevyžadují žádné další sledování nad rámec běžné gynekologické péče.

• Pokud nebylo u pacientky zjištěno vysoké riziko karcinomu endometria, rutinní sledování endometria se neukázalo jako účinné pro zvýšení časného záchytu karcinomu endometria u žen užívajících tamoxifen. Takové sledování může vést k invazivnějším a nákladnějším diagnostickým postupům, a proto se nedoporučuje.

• Nejnovější důkazy naznačují existenci skupin s vysokým a nízkým rizikem vzniku atypických hyperplazií při léčbě tamoxifenem u postmenopauzálních žen na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti benigních polypů endometria před léčbou. Proto může hrát roli screening postmenopauzálních žen před zahájením léčby tamoxifenem pomocí transvaginální ultrasonografie a v případě potřeby sonohysterografie nebo kancelářské hysteroskopie.

• Pokud se atypická hyperplazie endometria vyvine, měla by být zavedena vhodná gynekologická léčba a použití tamoxifenu by mělo být přehodnoceno. Pokud je doporučeno pokračovat v léčbě tamoxifenem a pacientka akceptuje rizika, měla by být u žen s atypickou hyperplazií endometria zvážena hysterektomie. Užívání tamoxifenu může být obnoveno po hysterektomii pro karcinom endometria po konzultaci s lékařem odpovědným za péči o prsa ženy.

.