Jednou z mnoha záhad obklopujících neurodegenerativní onemocnění je, jak se mohou projevovat tak rozmanitými způsoby. Poruchy jako Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza (známá také jako onemocnění motorických neuronů) jsou každá definována základním souborem abnormalit nervového systému, ale mozek každého postiženého reaguje trochu jinak. Navíc, ačkoli je každá z těchto poruch spojena s abnormálním hromaděním jiného proteinu v buňkách nebo v jejich okolí, některé proteinové agregáty mohou být příčinou více než jednoho neurodegenerativního onemocnění. Jak k tomu může dojít? V článku publikovaném online v časopise Nature předkládají Peng a spol.1 přesvědčivé důkazy o tom, že různé typy buněk hromadí strukturně odlišné formy jednoho proteinu, α-synukleinu. Tím, že se utváří 3D architektura poškozeného proteinu, pomáhá typ buňky určit povahu výsledného onemocnění.
Většina normálních proteinů se skládá do charakteristických konformací, které jsou silně řízeny sekvencí aminokyselin proteinu. U neurodegenerativních stavů souvisejících s věkem se však některé bílkoviny nesprávně skládají a vyvolávají nesprávné skládání i u jiných bílkovin stejného typu a jejich vzájemné slepování. Tímto způsobem se abnormální molekulární struktura šíří pomocí procesu podobného krystalizaci, který se nazývá nasedající agregace proteinů2.
Jedním z takových proteinů je α-synuklein. Za normálních okolností se α-synuklein nachází především v nervových zakončeních. V některých případech však tento protein vytváří intraneuronální agregáty zvané Lewyho tělíska a Lewyho neurity – například u Parkinsonovy nemoci a stavu známého jako demence s Lewyho tělísky, které se souhrnně označují jako nemoci s Lewyho tělísky (LBD). U agresivnějšího onemocnění mozku zvaného atrofie mnohočetného systému (MSA) se chybně složený α-synuklein hromadí především v buňkách podporujících neurony zvaných oligodendrocyty3 , a to ve shlucích známých jako gliové cytoplazmatické inkluze.
Proč se agregáty α-synukleinu vyskytují u MSA a LBD převážně v různých typech buněk, není jisté. Nelze to přičítat rozdílům v sekvenci aminokyselin, protože α-synuklein není u běžné formy žádného z těchto stavů typicky mutován4,5. Předchozí práce6 však ukázaly, že aberantní α-synuklein u LBD je strukturně a funkčně odlišný od α-synukleinu u MSA. Tyto variantní molekulární stavy jsou známy jako proteinové kmeny7. Po injekci do mozku vnímavých myší způsobuje kmen MSA smrtelné onemocnění podobné lidské MSA. Naproti tomu injekce kmene LBD nevyvolává v tomto modelu hlavní příznaky onemocnění8.
Peng a spol. se rozhodli prozkoumat příčiny tohoto rozdílu v účinnosti α-synukleinu. Autoři nejprve potvrdili, že agregáty proteinu v oligodendrocytech lidí s MSA jsou konformačně odlišné od agregátů v neuronech lidí, kteří mají LBD. U pacientů s MSA se sice v několika neuronech vyskytují agregáty α-synukleinu, ale vědci zjistili, že tyto agregáty vykazují konformaci LBD – oba kmeny tedy mohou obsadit stejný mozek, i když v různých typech buněk. Poté tým vystavil kultivované buňky působení obou kmenů a zjistil, že α-synuklein odvozený od MSA je přibližně 1000krát silnější při vyvolávání agregace než protein odvozený od LBD.
Autoři poté vstříkli oba typy agregovaného α-synukleinu (tzv. semena) do mozku myší divokého typu. Tento experiment in vivo potvrdil, že semena odvozená od MSA jsou při rozsévání agregace mnohem účinnější než semena odvozená od LBD. Semínka však podněcovala agregaci pouze v neuronech, nikoli v oligodendrocytech.
Proč tomu tak může být? Oligodendrocyty normálně produkují málo α-synukleinu9 , pokud vůbec nějaký. Autoři proto geneticky upravili myši tak, aby exprimovaly α-synuklein pouze v oligodendrocytech. Zjistili, že agregaci α-synukleinu lze u těchto myší vyvolat v oligodendrocytech pomocí semen z kmene MSA nebo LBD – kmen MSA byl však opět mnohem účinnější. Důležité je, že agregáty, které se objevily, byly vždy z kmene MSA, bez ohledu na typ injikovaných semen. A konečně, když Peng a spol. vystavili syntetický neagregovaný α-synuklein buněčnému materiálu, který byl izolován z prasklých oligodendrocytů nebo neuronů, způsobil oligodendrocytární homogenát agregaci proteinu do kmene s větší výsevní silou než neuronální homogenát. Zdá se tedy, že některé dosud neidentifikované faktory v oligodendrocytech řídí tvorbu kmene MSA.
Souhrnně experimenty autorů ukazují, že oligodendrocyty produkují strukturní variantu α-synukleinu, která robustně vysevuje agregaci jak v oligodendrocytech, tak v neuronech. Typ buňky však silně ovlivňuje molekulární kmen vznikajících agregátů: oligodendrocyty specificky vytvářejí kmen MSA, zatímco neurony přednostně produkují kmen LBD (obr. 1). Autoři došli k závěru, že faktory specifické pro daný buněčný typ regulují molekulární architekturu a charakteristické škodlivé vlastnosti aberantních agregátů α-synukleinu. Dále naznačují, že robustní schopnost výsevu kmene MSA přispívá k agresivní klinické progresi MSA.
Obrázek 1 | Odlišné kmeny proteinu α-synukleinu. U Parkinsonovy nemoci a demence s Lewyho tělísky (souhrnně označované jako nemoci s Lewyho tělísky; LBD) se nesprávně složená forma α-synukleinu nazývaná kmen LBD agreguje především v neuronech a vytváří anomální struktury nazývané Lewyho tělíska a Lewyho neurity (není zobrazeno). U onemocnění známého jako atrofie mnohočetného systému (MSA) však jiný kmen chybně složeného α-synukleinu tvoří agregáty nazývané gliové cytoplazmatické inkluze (GCI) v oligodendrocytech – ne-neuronálních buňkách, které normálně vytvářejí tukovou izolaci pro neuronální výběžky. Peng a spol.1 ukazují, že za vznik obou kmenů jsou zodpovědné rozdíly ve vnitrobuněčném prostředí obou typů buněk.
Poznání, že různé buňky vytvářejí různé kmeny proteinů způsobujících onemocnění, vyvolává řadu otázek. Zvláště matoucím problémem je, jak je možné, že tak velké množství α-synukleinu končí v oligodendrocytech při MSA, vzhledem k tomu, že tyto buňky neprodukují mnoho tohoto proteinu9. Mezi možné mechanismy patří zvýšená oligodendrocytární exprese α-synukleinu ve stavu onemocnění nebo vychytávání α-synukleinu, který byl uvolněn z neuronů10.
MSA může u lidí s tímto onemocněním postihovat různé mozkové systémy3. Zjištění Penga a jeho kolegů ukazují možnou roli buněčného složení v těchto rozdílech, ale jaké další faktory se na nich mohou podílet? Možná se metabolismus α-synukleinu v neuronech a oligodendrocytech v jednotlivých oblastech mozku liší. Nebo je možná regionální zranitelnost vůči ukládání α-synukleinu dána především tím, kde dojde k prvnímu výsevu. Na MSA se podílejí také dva další typy buněk podporujících neurony, astrocyty a mikroglie, ale jejich role v onemocnění dosud nebyla definována11. V neposlední řadě je třeba dále zkoumat úlohu malých toxických shluků α-synukleinu zvaných oligomery12 , které mohou působit v jiných oblastech mozku než větší agregáty. Objasnění těchto otázek by mohlo zlepšit naše chápání nejen onemocnění způsobených α-synukleinem, ale i dalších neurodegenerativních poruch, které zahrnují agregaci proteinů.
V souhrnu práce autorů poukazuje na vzájemné působení složení buněk a proteinů, které může způsobit onemocnění. Identifikace buněčně specifických faktorů, které podněcují α-synuklein k agregaci do kmene MSA, by mohla odhalit způsoby léčby této vysilující a nakonec smrtelné mozkové poruchy. Výsledky Pengové a jejích kolegů jsou také povzbudivou připomínkou významné role, kterou hrají ne-neuronální buňky ve zdraví i selhání nervového systému.