Polysorbáty, bioterapeutika a anafylaxe:

Rychle rostoucí používání monoklonálních protilátek (MAbs) při léčbě nádorových, autoimunitních a zánětlivých onemocnění vedlo celosvětově k dramatickému nárůstu reakcí z přecitlivělosti, což komplikuje používání MAbs jako léčby první volby a omezuje přežití a kvalitu života pacientů (1). Vznik anafylaxe není dobře objasněn, ačkoli její mechanismus je poměrně přímočarý (obr. 1). Obvykle se připisuje nějaké nedefinované vnitřní vlastnosti nebo vlastnostem bioterapeutika – navzdory skutečnosti, že bioterapeutické přípravky jsou nutně komplexní a obsahují řadu funkčních pomocných látek. Ty pomáhají léčivým přípravkům splnit přísné požadavky na dobu použitelnosti, stabilizaci, rozpustnost, rekonstituci po lyofilizaci a sklon proteinů k agregaci – zejména při vysokých koncentracích, které se obvykle používají ke snížení objemu a doby podání MAb.

Přibližně 70 % všech formulací MAb obsahuje PS-20 nebo PS-80 (2). Polysorbátové (PS) povrchově aktivní látky jsou jednou z takových skupin pomocných látek, které jsou součástí mnoha bioterapeutik, aby se zabránilo agregaci proteinů a související ztrátě účinnosti. Ačkoli jsou polysorbáty v této roli účinné, obsahují éterové vazby (v rámci polyoxyethylenových částí) a nenasycené alkylové řetězce, které se ve vodných roztocích spontánně samooxidují za vzniku imunogenních a anafylaktogenních chemických látek, včetně hydro- a alkylperoxidů, epoxidových kyselin a reaktivních aldehydů, jako je formaldehyd a acetaldehyd. Polysorbáty také hydrolyzují ve vodných roztocích a uvolňují volné mastné kyseliny, které mohou zvyšovat zákal roztoku. Variabilita mezi jednotlivými šaržemi přesahuje řádově koncentrace chemicky reaktivních látek, jako jsou peroxidy (3).

Imunogenita bioterapeutik je vážným a rostoucím problémem pro americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou agenturu pro léčivé přípravky (EMA). Bude mít i nadále významný a rostoucí vliv na vývoj a regulační schvalování biosimilárních i nových inovativních bioterapeutik (4).

Anafylaxe je na druhé straně alergická reakce, která je sice závažná, ale je obecně přehlížena a přijímána jako nevyhnutelná vlastnost samotných bioterapeutických proteinů. Bylo učiněno jen málo nebo žádné pokusy o rozlišení a vyčlenění jejího skutečného zdroje v biologických látkách. Ačkoli je nežádoucí imunogenita vyvolaná polysorbáty dobře zdokumentována, anafylaxi vyvolané polysorbáty byla věnována jen malá pozornost (5-14). Regulační orgány se při hodnocení biosimilars pochopitelně výrazně zaměřují na srovnatelnou účinnost. Podobná účinnost však nutně neznamená podobný bezpečnostní profil mezi inovativními a biosimilárními přípravky. Jak nežádoucí imunogenicita, tak anafylaxe by měly tvořit hlavní složky hodnocení bezpečnosti bioterapeutik.

Anafylaxe obvykle nastupuje rychle a projevuje se v průběhu minut až hodin. V některých případech může způsobit smrt (15, 16). Základním mechanismem je uvolňování mediátorů z určitých typů bílých krvinek, které může být vyvoláno jak imunologickými, tak neimunologickými mechanismy (16). K nejčastějším příčinám patří bodnutí hmyzem, potravinové alergie a léky.

V posledně jmenované kategorii se běžně používané pomocné látky polysorbáty PS-80 a PS-20 nacházejí ve více než 70 % MAb a dalších proteinových bioterapeutik a nyní bylo prokázáno, že způsobují anafylaxi u pacientů, kteří tyto léky dostávají. Příznaky anafylaxe se objevují v průběhu několika minut až hodin, s průměrným nástupem za 5-30 minut, pokud je expozice intravenózní, a postihují kůži, dýchací systém, gastrointestinální trakt, srdce a cévy a centrální nervový systém (15). Mezi příznaky patří kopřivka, svědění, zarudnutí nebo otok (angioedém), otok jazyka, hrtanu a hltanu, rýma a otok spojivek. Možné respirační příznaky zahrnují dušnost, bronchiální spasmus a obstrukci horních cest dýchacích sekundárně způsobenou otokem (17-19). Spasmus koronárních tepen může být spojen s poklesem krevního tlaku nebo šokem, což někdy vede k následnému infarktu myokardu, dysrytmii nebo srdeční zástavě. Léčba anafylaxe zahrnuje polohování pacienta do roviny a podávání antihistaminik, steroidů, intravenózních tekutin a intramuskulárního adrenalinu (17, 20).

Z bioterapeutik byla hypersenzitivita na léky a anafylaxe hlášena u řady MAbs – rituximabu, ofatumumabu, obinutuzumabu, trastuzumabu, cetuximabu, tocilizumabu, infliximabu, etanerceptu, adalimumabu, abciximabu, golimumabu, certolizumabu, brentuximabu, bevacizumabu a omalizumabu – všechny tyto přípravky obsahují polysorbátové povrchově aktivní látky (1, 5, 21).

Chemická povaha polysorbátů: Polysorbáty hrají pozitivní roli v bioterapeutických formulacích. Zabraňují agregaci – což je důležité, protože agregované proteiny jsou imunogenní a mohou vyvolat v imunitním systému pacienta tvorbu neutralizačních protilátek, a tím snížit nebo eliminovat účinnost podávaného léčiva. Je však třeba naléhavě řešit řadu nedostatků spojených s polysorbáty, zejména nyní, kdy roste úloha bioterapeutik v léčbě rostoucího počtu nádorových a jiných závažných život ohrožujících onemocnění.

Polysorbáty jsou složité estery strukturně rozmanitých a (v některých případech) chemicky reaktivních forem. PS-20 a PS-80 (Tween 20 a Tween 80) jsou směsi strukturně příbuzných esterů mastných kyselin polyoxyethylen sorbitanu a kyseliny laurové, resp. kyseliny olejové. V PS-20 tvoří monolaurátová frakce 40-60 % alkylových řetězců, zbytek molekul tvoří alkylové skupiny s různou délkou řetězce. V PS-80 je přibližně 60 % alkylových řetězců odvozeno od kyseliny olejové a zbytek esterů pochází z jiných mastných kyselin (22). Všechny komerčně dostupné polysorbáty obsahují také měřitelná množství polyoxyethylenu, sorbitanového polyoxyethylenu a isosorbidových polyoxyethylenových esterů mastných kyselin (22-24).

Polysorbáty podléhají vnitřní samooxidaci za vzniku reaktivních hydro- a alkylperoxidů (25-30) a také reaktivních aldehydů, jako je formaldehyd a acetaldehyd (31), které vyvolávají imunogenitu rozpustných proteinů.

Anafylaxe vyvolaná polysorbáty
Anafylaktogenní vlastnosti PS-80 jsou v klinické literatuře dobře zdokumentovány. Určení přesné mechanistické příčiny anafylaxe vyvolané polysorbátem je komplikované vzhledem ke složité chemické povaze polysorbátových povrchově aktivních látek. Předklinické studie na zvířatech identifikovaly řadu specifických molekulárních druhů, které vyvolávají anafylaxi.

Již v roce 1985 Masini a spol. prokázali polysorbátem indukované uvolňování histaminu v periferních tkáních a izolovaných žírných buňkách a také hemodynamické reakce (32). V roce 1997 Bergh a spol. uvedli, že vystavení vodným roztokům PS-80 na vzduchu produkuje formaldehyd a acetaldehyd v množství, které může u některých jedinců vyvolat alergické reakce (33). Posledně jmenovaní autoři prorocky varovali vývojáře léčiv, aby vzali v úvahu možnost, že při výrobě, skladování a manipulaci s přípravky obsahujícími polysorbát a chemicky podobné povrchově aktivní látky vznikají alergenní sloučeniny.

Coors et al. provedli důkladné zkoumání PS-80 jako induktoru závažných anafylaktoidních reakcí (34). Jejich rozsáhlý soubor dobře přijatelných a citlivých metodik detekce zahrnoval kožní kožní testy, enzymatické imunosorbentní testy (ELISA), imunoglobulin E (IgE) imunoblotting a průtokovou cytometrickou detekci aktivace bazofilů u kontrolních pacientů a dalších pacientů s anamnézou anafylaktického šoku v důsledku intravenózního podání multivitaminového přípravku během těhotenství (náhražka za intravenózně podávané léky). ELISA ani imunobloty neidentifikovaly žádné polysorbát specifické IgE protilátky, což potvrzuje neimunologickou povahu anafylaktoidní reakce. Tato studie prokázala, že PS-80 může způsobit závažné neimunologické anafylaktoidní reakce.

Sun a kol. hodnotili senzibilizační účinek PS-80 z různých výrobních šarží u psů a pozorovali různé stupně anafylaktoidní reakce (35). Podobně Yang a spol. při hodnocení 10 šarží roztoků PS-80 od různých dodavatelů zjistili, že spontánně vzniklé nečistoty PS-80, jako jsou peroxidy a oxidované zbytky mastných kyselin (přítomné v různém množství v každé testované šarži), vyvolaly anafylaktoidní reakce na modelu zebřičky in vivo (36).

Qiu a kol. prokázali, že polysorbát 80 vyvolává u psů typické neimunní anafylaktické reakce (pseudoalergie) – charakterizované uvolňováním histaminu a nejednotných IgE protilátek (37). PS-80 vyvolal uvolnění histaminu s dvojnásobným zvýšením SC5b-9, 2,5násobným zvýšením C4d a 1,3násobným zvýšením Bb, zatímco IgE zůstaly nezměněny. PS-80 vyvolal u psů kardiopulmonální potíže a aktivoval jejich komplementový systém klasickou i alternativní cestou, jak bylo uvedeno u přípravků in vivo i in vitro.

S rostoucím významem a rutinním používáním stále většího počtu bioterapeutik přibývá i klinických zpráv o anafylaxi vyvolané polysorbáty. Reakce se například objevily po podání u dvou pacientů, kteří dostávali omalizumab (38). Při intradermálním testování byly zjištěny významné wheal a flare reakce (kopřivka a angioedém) na PS-20, které se u negativních kontrolních subjektů neobjevily. Imunologické údaje in vitro a in vivo podporují závěr, že nežádoucí reakce, které se vyskytly u dvou pacientů po více než roce úspěšné léčby omalizumabem, byly pravděpodobně anafylaktoidní povahy. Autoři dřívější zprávy o nevysvětlitelné anafylaxi způsobené omalizumabem neuvažovali o možné souvislosti s PS-20 (39).

U pacientů, kteří dostávali růstové hormony červených krvinek darbepoetin a erytropoetin, se rovněž vyskytly reakce přecitlivělosti (40). Na základě následných kožních testů a pozorovaných klinických příznaků dospěli vyšetřovatelé k závěru, že příčinou těchto reakcí byla pomocná látka PS-80. Autoři se také domnívají, že to mohlo přispět k souvisejícímu výskytu čisté aplazie červených krvinek.

Ve studii porovnávající přípravky etoposidu s obsahem a bez obsahu PS-80 při použití stejného premedikačního protokolu se u jednoho pacienta objevila reakce přecitlivělosti na přípravek obsahující PS-80, ale u žádného na přípravek etoposidu, který jej neobsahoval (41). Autoři dospěli k závěru, že reakce přecitlivělosti byla pravděpodobně způsobena spíše PS-80 než samotným etoposidem.

Badiu a kol. zaznamenali několik případů anafylaxe vyvolané PS-80, která vznikla při podání řady vakcín (42). U 17leté dívky se hodinu po třetím intramuskulárním podání kvadrivalentní vakcíny proti lidskému papilomaviru Gardasil (Merck), která obsahuje PS-80, objevila generalizovaná kopřivka, angioedém očních víček, rinokonjunktivitida, dušnost a sípání. Intradermální testy s tímto přípravkem byly pozitivní, zatímco kožní testy s bivalentní vakcínou (neobsahující PS-80) byly negativní. Prick testy s PS-80 byly pozitivní u pacienta a negativní u 10 zdravých kontrol. Výsledek testu aktivace bazofilů CD203 byl pro PS-80 negativní ve všech testovaných ředěních a nebylo zjištěno žádné specifické IgE. Autoři rovněž provedli kožní testy dvou chřipkových vakcín: jedné obsahující PS-80 (Fluarix od společnosti GlaxoSmithKline), u které byla reakce pozitivní, a druhé chřipkové vakcíny bez adjuvantu a konzervační látky (Vaxigrip od společnosti Sanofi Pasteur MSD), u které byly výsledky negativní.

Limaye a kol. popsali případ alergické reakce na erytropoetin, kdy se u pacienta objevil generalizovaný prurit, erytém a orofaciální angioedém (43). Přípravek Eprex erythropoietin (Johnson & Johnson) obsahoval rekombinantní lidský erytropoetin a PS-80 jako pomocnou látku (0,15 mg/ml). Testy kožním vpichem a sekvenční intradermální testy se zvyšujícími se koncentracemi tohoto přípravku a přípravku Neupogen filgrastim společnosti Amgen (obsahujícího polysorbát v koncentraci 0,04 mg/ml) poskytly pozitivní reakce, zatímco přípravek erytropoetinu bez polysorbátu poskytl negativní výsledky testů. Intradermální testování s polysorbátem farmaceutické kvality vedlo k pozitivní lokální reakci s následným mírným orofaciálním angioedémem o hodinu později. U kontrolního subjektu nebyla pozorována žádná reakce (43). Purcell a spol. rovněž identifikovali polysorbát 80 jako pravděpodobnou příčinu imunitní reakce na erytropoetin, když byl lidský albumin nahrazen polysorbátem 80 a glycinem (44).

Léková přecitlivělost a anafylaxe byla hlášena u faktoru VIII, darbopoetinu, erytropoetinu a řady MAbs, které všechny obsahují polysorbátovou povrchově aktivní látku (1, 5, 21, 43). U pacientů léčených infliximabem, adalimumabem, etanerceptem a ustekinumabem – čtyřmi MAb obsahujícími polysorbát 80 – byly popsány urtikariformní léze (45-47). Kromě toho byly anafylaktické reakce vyvolané polysorbátem hlášeny u nebiologických skupin léčiv obsahujících polysorbát: vitamin A (48), některé steroidy (49-51) a antivirotikum aciklovir (52).

Oddělení anafylaxe vyvolané MAb od anafylaxe vyvolané PS
Přestože je zřejmé, že polysorbáty mohou vyvolat a vyvolávají anafylaktické reakce, zdá se, že žádné současné klinické studie se nesnaží odlišit anafylaxi vyvolanou polysorbáty od anafylaxe vyvolané léčivými látkami. K tomu by musely být provedeny samostatné studie s nosiči. Anafylaxe se vyskytuje pouze u malého zlomku pacientů, z nichž všichni měli různou historii expozice polysorbátům z dřívější léčby. Výběr více kontrolních kohort (těch bez předchozí expozice polysorbátům a těch s předchozí expozicí v různých časových obdobích) je tedy neúměrně nákladný a zvýšil by další náklady na již tak nákladný proces klinického testování a schvalování regulačními orgány. Nahrazení alternativních neiontových povrchově aktivních látek, jako jsou alkylsacharidy v biosimilars, a následné porovnání míry anafylaxe v klinických studiích by mohlo začít odpovídat na tuto otázku (3, 4).

Předcházení problému
Klinické a obchodní pobídky k nahrazení polysorbátů jsou jasné. Pro inovátory bioterapeutik by minimalizace anafylaxe přinesla významné klinické a bezpečnostní výhody pro pacienty – případně by snížila čas a náklady na předléčení antihistaminiky a steroidy. Vzhledem k tomu, že v současné době je ve vývoji více než 900 biosimilars a více než 600 biobaterií (53), vedly obavy z vysokých nákladů na vývoj některé odborníky z oboru k závěru, že cena biosimilars může být pouze o 20 % nižší než cena odpovídajících inovativních přípravků.

To pro lékaře představuje překážku, která jim brání v tom, aby zdůvodnili přechod pacientů od dobře charakterizovaných inovativních přípravků k nově zaváděným biosimilars, aniž by jim byl nabídnut nějaký jasný a podstatný klinický přínos. Nahrazení polysorbátů povrchově aktivními látkami, které minimalizují epizody anafylaxe, aniž by umožnily progresivní degradaci proteinů nebo zvýšenou imunogenicitu, by splnilo kritickou potřebu a zároveň by poskytlo podstatný diferencující klinický přínos pro všechny zúčastněné: pacienty, lékaře a plátce třetích stran.

1 Bonamichi-Santos R, Castells M. Diagnoses and Management of Drug Hypersensitivity and Anaphylaxis in Cancer and Chronic Inflammatory Diseases: Reakce na taxany a monoklonální protilátky. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2016; doi:10.1007/s12016-0168556-5.

2 Hawe A, et al. Fluorescent Molecular Rotors As Dyes to Characterize PolysorbateContaining IgG Formulations. Pharm Res. 27(2) 2010: 314-326; doi:10.1007/s11095-009-0020-2.

3 Maggio ET. Alkylmono- a diglukosidy – vysoce účinné neiontové povrchově aktivní látky nahrazující polysorbáty v bioterapeutikách: A Review. BioProcess Int. 14(3) 2016: 30-37.

4 Maggio ET. Alkylsacharidy: Circumventing Oxidative Damage to Biotherapeutics Caused By Polyoxyethylene-Based Surfactants. Ther. Deliv. 4(5) 2013: 567-572.

5 Maggio ET. Biosimilars, oxidační poškození a nežádoucí imunogenicita: A Review. BioProcess Int. 11(6) 2013: S28-S14.

6 Ha E, Wang W, Wang YJ. Peroxide Formation in Polysorbate 80 and Protein Stability (Tvorba peroxidu v polysorbátu 80 a stabilita proteinů). J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.

7 Kerwin BA. Polysorbáty 20 a 80 používané při formulaci proteinových bioterapeutik: Struktura a cesty degradace. J. Pharm. Sci. 97(8) 2008: 2924-2935; doi:10.1002/jps.21190.

8 Ayorinde FO, et al. Analysis of Some Commercial Polysorbate Formulations Using Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrum. 14(22) 2000: 2116- 2124.

9 Brandner JD. The Composition of NF-Defined Emulsifiers [Složení emulgátorů definovaných NF]: Sorbitan monolaurát, monopalmitát, monostearát, monooleát, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60 a polysorbát 80. Přípravek Dev. Ind. Pharm. 24(11) 1998: 1049-054.

10 Frison-Norrie S, Sporns P. Investigating the Molecular Heterogeneity of Polysorbate Emulsifiers by MALDI-TOF MS. J. Agric. Food Chem. 49(7) 2001: 3335-3340.

11 Donbrow M, et al. Autoxidation of Polysorbates. J. Pharm. Sci. 67(12) 1978: 1676-1681.

12 Ha E, Wang W, Wang YJ. Peroxide Formation in Polysorbate 80 and Protein Stability [Tvorba peroxidu v polysorbátu 80 a stabilita proteinů]. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.

13 Wasylaschuk WR, et al. Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Sci. 96(1) 2007: 106-116.

14 Kishore RSK, et al. Degradation of Polysorbates 20 and 80: Studies on Thermal Autoxidation and Hydrolysis. J. Pharm. Sci. 100(2) 2010: 721-731; doi:10.1002/jps.22290.

15 Lee JK, Vadas P. Anafylaxe: Mechanismy a léčba. Clin. Exp. Allergy 42(7) 2011: 923-938.

16 Khan BQ, Kemp FS. Patofyziologie anafylaxe. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11(4) 2011: 319-325; doi:10.1097/ACI.0b013e3283481ab6.

17 Simons FE. Anafylaxe: Recent Advances in Assessment and Treatment (Nejnovější pokroky v hodnocení a léčbě). J. Allergy Clin. Immunol. 124(4) 2009: 625-636.

18 Oswalt ML, Kemp SF. Anaphylaxis: Office Management and Prevention. Immunol. Allergy Clin. North Am. 27(2) 2007: 177-191.

19 Brown SG et al. Anaphylaxis: Diagnostika a léčba. Med. J. Australia 185(5) 2006: 283-289.

20 Simons, FE. World Allergy Organization Survey on the Global Availability of Essentials for the Assessment and Management of Anaphylaxis By Allergy-Immunology Specialists in Health Care Settings [Průzkum Světové alergologické organizace o celosvětové dostupnosti základních informací pro hodnocení a léčbu anafylaxe alergology ve zdravotnických zařízeních]. Ann. Allergy Asth. Immunol. 104 (5) 2010: 405-412; doi:10.1016/j.anai.2010.01.023.

21 Akers MJ, DeFilippis MR. Peptidy a proteiny jako parenterální roztoky. Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, druhé vydání. Hovgaard, Frokjaer, van de Weert, Eds. CRC Press: Boca Raton, FL, 2013.

22 Kerwin BA. Polysorbáty 20 a 80 používané při formulaci proteinových bioterapeutik: Structure and Degradation Pathways. J. Pharm. Sci. 97, 2008: 2924-2935; doi:10.1002/jps.21190.

23 Brandner JD. Složení emulgátorů definovaných NF: Sorbitan monolaurát, monopalmitát, monostearát, monooleát, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60 a polysorbát 80. Přípravek Dev. Ind. Pharm. 24(11) 1998: 1049-1054.

24 Frison-Norrie S, Sporns P. Investigating the Molecular Heterogeneity of Polysorbate Emulsifiers By MALDI-TOF MS. J. Agric. Food Chem. 49(7) 2001: 3335-3340.

25 Donbrow M, et al. Autoxidation of Polysorbates. J. Pharm. Sci. 67(12) 1978: 1676-1681.

26 Donbrow M, et al. Surface Tension and Cloud Point Changes of Polyoxyethylenic Nonionic Surfactants During Autoxidation. J. Pharm. Pharmacol. 27(3) 1975: 160-166.

27 Donbrow M, et al. Development of Acidity in Nonionic Surfactants: Kyselina mravenčí a octová. Analyst (London) 103(1225) 1978: 400-402.

28 Ha E. Peroxide Formation in Polysorbate 80 and Protein Stability. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.

29 Wasylaschuk WR, et al. Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Sci. 96(1) 2007: 106-116.

30 Liu JY, et al. Measurement of the Peroxidation of Brji-35 in Aqueous Solution By Hemin and Horseradish Peroxidase Catalyzed Fluorogenic Reaction. Fresenius J. Analyt. Chem. 365(5) 1999: 448-451.

31 Erlandsson B. Stability-Indicating Changes in Poloxamers: The Degradation of Ethylene Oxide-Propylene Oxide Block Copolymers at 25 and 40 °C. Polym. Degrad. Stabil. 78(3) 2002: 571-575.

32 Masini E, et al. Histamine-Releasing Properties of Polysorbate 80 In Vitro and In Vivo: Correlation with Its Hypotensive Action in the Dog. Agents Actions 16(6) 1985: 470-477.

33 Bergh M, et al. Contact Allergenic Activity of Tween 80 Before and After Air Exposure. Contact Dermat. 37(1) 1997: 9-18.

34 Coors E, et al. Polysorbate 80 in Medical Products and Nonimmunologic Anaphylactoid Reactions. Ann. Allergy Asthma Immunol. 95(6) 2005: 593-539.

35 Sun W, et al. Anaphylactoid Reactions Induced By Polysorbate 80 on Beagle Dogs. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 36(14) 2011: 1874- 1878.

36 Yang R, et al. Tween-80 and Impurity Induce Anaphylactoid Reaction in Zebrafish. J. Appl. Toxicol. 35(3) 2015: 295-301; doi:10.1002/jat.3069.

37 Qiu S, et al. Complement Activation Associated with Polysorbate 80 in Beagle Dogs. Int. Immunopharmacol. 15(1) 2013: 144-149; doi:10.1016/j.intimp.2012.10.021.

38 Price KS, Hamilton RG. Anafylaktoidní reakce u dvou pacientů po podání omalizumabu po úspěšné dlouhodobé léčbě. Allergy Asthma Proc. 28(3) 2007: 313-319.

39 Dreyfus DH, Randolph CC. Charakteristika anafylaktoidní reakce na omalizumab. Ann. Allergy Asthma Immunol. 96(4) 2006: 624-627.

40 Steele RH, et al. Hypersensitivity Reactions to the Polysorbate Contained in Recombinant Erythropoietin and Darbepoietin. Nephrology (Carlton) 10(3) 2005: 317-320.

41 Aksahin A, et al. Etoposide? Nebo polysorbát 80? Indian J. Cancer 48(2) 2011: 272-273; doi: 10.4103/0019-509X.82903.

42 Badiu I, et al. Hypersenzitivní reakce na vakcínu proti lidskému papilomaviru způsobená polysorbátem 80. BMJ Case Reports 2012; doi:10.1136/bcr.02.2012.5797.

43 Limaye S, et al. An Allergic Reaction to Erythropoietin Secondary to Polysorbate Hypersensitivity. J. Allergy Clin. Immunol. 110(3) 2002: 530.

44 Purcell RT, Lockley RF. Immunologic Responses to Therapeutic Biologic Agents [Imunologické reakce na terapeutické biologické látky]. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 18, 2008: 335-342.

45 Pérez-Pérez L, et al. Biologic Induced Urticaria Due to Polysorbate 80: Usefulness of Prick Test. Br. J. Dermatol. 164, 2011: 1119-1120; doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10220.x.

46 Mallo S, Santos-Juanes J. Urticaria Inducida por Adalimumab. Actas Dermosifiliogr. 98, 2007: 511-512.

47 George SJ, et al. Adalimumab-Induced Urticaria. Dermatol. Online J. 12, 2006: 4.

48 Shelley WB, et al. Polysorbate 80 Hypersensitivity. Lancet 345(8960) 1995: 1312-1313.

49 Maibach H, Conant M. Contact Urticaria to a Corticosteroid Cream: Polysorbát 60. Contact Dermat. 3(6) 1977: 350-351.

50 Palacios Castaño MI, et al. Anaphylaxis Due to the Excipient Polysorbate 80. (Anafylaxe způsobená pomocnou látkou polysorbát 80). J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 26(6) 2016: 394-396; doi: 10.18176/jiaci.0109.

51 Isaksson M, Jansson L. Contact Allergy to Tween 80 in an Inhalation Suspension. Contact Dermat. 47, 2002: 312-313.

52 Lucente P, et al. Contact Sensitivity to Tween 80 in a Child. Contact Dermat. 43, 2000: 172.

53 Rader RA. An Analysis of the US Biosimilars Pipeline and Likely Market Evolution [Analýza vývoje trhu s biologicky podobnými léčivy v USA a pravděpodobný vývoj trhu]. BioProcess Int. 11(6) 2013: S16-S23.

Edward T. Maggio, PhD, je prezident a výkonný ředitel společnosti Aegis Therapeutics LLC, 11770 Bernardo Plaza Court, Suite 353, San Diego, CA 92128; 1-858-618-1400, fax 1-858-618-1441, mobil 1-858-967-6840; [email protected].

.