Herpesviry a Alzheimerova choroba
Itzhaki a jeho kolegové poprvé identifikovali infekci mozku virem HSV1 jako rizikový faktor Alzheimerovy choroby . Vysoký podíl kognitivně zdravých starších osob a pacientů s AD má po smrti v mozkové tkáni DNA HSV1 . HSV1 specifická neutralizační schopnost sér při AD je snížena i v přítomnosti vysokého množství imunoglobulinu G3 (IgG3). Jelikož IgG3 hraje klíčovou roli při potlačování schopnosti HSV1 vyhýbat se imunitním reakcím, posilují tyto údaje hypotézu o patogenetické roli HSV1 u AD . Význam infekce mozku HSV1 pro rozvoj AD podporují studie na transgenních myších s apolipoproteinem E (APOE)-ε4, které vykazují výrazné behaviorální a patologické změny u zvířat infikovaných HSV1 . Opakované reaktivace viru vyvolaly postupnou akumulaci molekulárních biomarkerů AD v neokortexu a hipokampu a korelovaly s narůstajícím kognitivním deficitem, který se stal nevratným po sedmi cyklech reaktivace . HSV1 významně urychlil tvorbu amyloidu Aβ42 ve srovnání s neinfikovaným buněčným supernatantem a katalyzoval agregaci Aβ42, hlavní složky amyloidních plaků u AD, in vitro a na zvířecích modelech . Bylo prokázáno, že infekce HSV1 in vitro ovlivňuje zpracování a distribuci APP (amyloidního prekurzorového proteinu), prekurzoru neurotoxického Aβ, mnoha mechanismy. Bylo prokázáno, že již nejranější událost při infekci HSV1, vazba viru na neuronální membrány, zvyšuje fosforylaci APP a akumulaci Aβ . Zatímco charakteristická agregace proteinu AD je zřejmě nepřímým důsledkem mechanismů, které usnadňují vstup a transport viru, HSV1 také přímo inhibuje autofagické zpracování působením virového proteinu ICP34.5 (infikovaný buněčný protein 34.5) vazbou Beclin-1, kritického proteinu v iniciaci autofagie . Nedávno byla v retrospektivní kohortové studii zkoumána souvislost mezi HSV infekcí a demencí a vliv antiherpetických léků na související riziko . Autoři do ní zařadili celkem 33 448 osob. Tato analýza odhalila poměr rizika 2,564 pro rozvoj demence v kohortě osob infikovaných HSV ve srovnání s kohortou osob bez HSV. Při léčbě antiherpetickými léky bylo zjištěno snížení rizika vzniku demence u pacientů postižených HSV infekcí (HR: 0,092). Tato myšlenka je testována ve studii fáze II, která v současné době hodnotí, zda denní podávání valacikloviru zpomaluje pokles kognitivních funkcí u 130 osob s mírnou formou AD, které byly pozitivní na HSV1 nebo 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
Jedna nedávná studie, která implikuje herpesvirus v patogenezi pozdní demence, vyvolala velký zájem ve výzkumu AD. Studie Readheada a jeho kolegů použila výpočetní strategii, která určila, že hladiny RNA HHV6A a lidského herpesviru 7 (HHV7) a množství DNA HHV6A byly zvýšeny v několika oblastech mozku ve vzorcích postmortální tkáně pacientů s AD ve srovnání s kontrolami a že toto zvýšení korelovalo s amyloidním plakem, hustotou neurofibrilárních klubek a klinickým hodnocením demence . Relativní riziko genů modulujících expresi regulátorů pro zpracování prekurzorových proteinů Aβ korelovalo s množstvím viru. Je třeba poznamenat, že tato pozorování nezjistila souvislost s infekcí HSV1, která je rizikovým faktorem pro AD, jak ukázala raná práce Itzhakiho a kolegů . Podobně nebyla zjištěna přítomnost viru Epsteina-Barrové (EBV), což je v rozporu s výsledky Lina a kolegů, kteří analyzovali DNA izolovanou z leukocytů periferní krve a vzorků mozku pacientů s AD . Byla nalezena DNA HSV1, EBV a HHV6, ale ne cytomegaloviru (CMV). Zajímavé je, že HHV6 byl nalezen v 70 % mozků pacientů s AD oproti 40 % mozků kontrol, zatímco HSV1 byl nalezen ve vysokém množství v obou případech. Carbone a jeho kolegové nalezli HHV6 ve 23 % mononukleárních buněk periferní krve ve srovnání se 4 % u kontrol . Je třeba poznamenat, že tyto práce použily k analýze vzorků pouze nested PCR, bez jakéhokoli potvrzení pomocí reprodukovatelnějších metod s nižším rizikem přenosu kontaminace.
Jeong a Liu zjistili určité rozpory ve výsledcích získaných Readheadem a kolegy . Zejména trvali na tom, že kvantitativní metody použité Readheadem a kolegy jsou nevhodné pro řídké soubory dat, jaké analyzovali. Poznamenali, že extrémně nízké hladiny exprese virové RNA a DNA ve vzorcích mozku představují problém detekčních limitů, což naznačuje, že publikovaná studie neprokazuje souvislost mezi AD a virovou náloží. Podobně Agostini a kolegové nepozorovali žádný vztah mezi humorální imunitní odpovědí proti HHV6 a AD a amnestickou mírnou kognitivní poruchou (aMCI) . Westman a kolegové zjistili významně nižší reaktivitu HHV6 IgG u osob s AD ve srovnání s kontrolními osobami bez demence, zatímco v hladinách protilátek proti HSV, viru Varicella zoster (VZV) nebo CMV nebyly mezi skupinami žádné rozdíly . Analýza mononukleárních buněk periferní krve prokázala srovnatelné hladiny HHV-6 DNA v PBMC osob s AD a osob bez demence. Nedávno Chorlton uvedl alternativní in silico analýzu výsledků Readheada a jeho kolegů . Autor ukázal, že modifikovaný program ViromeScan použitý Readheadem a kolegy pravděpodobně značně nadhodnocuje počty virových čtení a ve většině případů (28 z 30 vzorků s nejvyšším počtem virových čtení) identifikuje virová čtení, i když pravděpodobně žádná nejsou přítomna. Simulace ukázala, že tato alternativní metoda je citlivá a metoda Readheada a kolegů je vysoce nespecifická.
Nedávno Allnutt a kolegové použili data sekvenování RNA k hledání virových transkriptů . Využili k tomu data, která byla získána ze dvou různých úložišť: jedno sestávalo z 301 posmrtných vzorků mozku z Mount Sinai Brain Bank a druhé z 600 vzorků mozku z Religious Orders Study a Rush Memory and Aging Project. Obě sbírky obsahovaly mozky pacientů s onemocněním AD i zdravých kontrol. Pomocí algoritmu PathSeq, který je určen k procházení velkého množství lidských sekvenačních dat a vybírání mikrobiálních sekvencí, včetně 118 virů, neodhalili žádný statisticky významný rozdíl v množství RNA HHV6A nebo HHV6B mezi nemocnými a zdravými mozky v žádné z obou kohort. Například ve skupině Religious Orders byl HHV6A zjištěn pouze v jednom ze 173 mozků s potvrzenou AD a v jednom ze 158 věkově odpovídajících kontrol. Screeningy na další viry, včetně EBV a několika dalších herpesvirů, rovněž neprokázaly žádný významný rozdíl mezi mozky nemocných a kontrol. Výsledky byly potvrzeny také testováním 708 vzorků zdravých nebo nemocných mozků na přítomnost virové DNA HHV6A nebo HHV6B, která byla extrahována. Nezjistili žádný významný rozdíl mezi vzorky nemocných s AD a kontrolami
.