Modulace plasticity navozené stimulací současnou experimentální fyziologickou manipulací
Účinek protokolů TMS navozujících plasticitu lze modulovat současnou stimulací. Nitsche a spolupracovníci (2007) aplikovali tDCS během PAS. parametry tDCS byly dostatečné buď ke zvýšení, nebo k potlačení neuronální aktivity v motorické kůře, jak bylo stanoveno v kontrolních experimentech, ale samy o sobě nestačily k vyvolání trvalých facilitačních nebo depresivních účinků. Tito autoři použili variantu PAS, která při aplikaci na naivní motorickou kůru vyvolala slabé facilitační účinky na kortikospinální excitabilitu. Při současné aplikaci tDCS a PAS vedlo snížení aktivity neuronálního pozadí katodovou stimulací k dlouhodobému zvýšení excitability pomocí PAS, zatímco zvýšení aktivity neuronálního pozadí změnilo facilitační účinek PAS v účinek depresivní. Ačkoli tento experiment netestuje homeostatickou plasticitu přímo, výsledek je v souladu s předpovědí homeostatických pravidel řídících indukci plasticity pomocí PAS. Globální aktivita neuronální sítě zřejmě homeostaticky ovlivnila asociativní plasticitu, což vyvolává možnost, že podobné účinky mohou vzniknout, když je globální aktivita sítě změněna předchozí zkušeností.
Plasticitu v modelech synaptické plasticity lze také modulovat aplikací léků nebo hormonů působících na CNS. V těchto případech se obvykle předpokládá, že léky nevyvolávají žádné primingové účinky, což je podmínka, která je striktně splněna pouze u inhalačně nebo intravenózně aplikovaných léků, které mohou působit okamžitě. U perorálně podávaných léků mohly být změny v globálních neuronálních sítích přítomny již nějakou dobu před aplikací indukčního protokolu. Experimenty využívající drogy byly navrženy tak, aby zkoumaly fyziologické mechanismy plasticity vyvolané stimulací, protože farmakologické vlastnosti drog jsou známy. Mnohá tvrzení o modulaci synaptické účinnosti jsou odvozena právě z těchto experimentů. Dalším cílem těchto experimentů je najít způsoby, jak terapeuticky podpořit plasticitu vyvolanou stimulací, využít modulaci plasticity vyvolané stimulací jako modelový systém pro předpovědi terapeutických manipulací behaviorálních zásahů a konečně příznivě modulovat plasticitu vyvolanou stimulací jako terapeutický prostředek. Krátká varianta cTBS (Gentner et al., 2008) může zvýšit kortikospinální excitabilitu (namísto obvyklé deprese, k níž dochází při delší aplikaci cTBS). Účinky tohoto protokolu zvyšující excitabilitu se změnily na účinek snižující excitabilitu, když byly subjekty léčeny dostatečnou dávkou nimodipinu, antagonisty Ca2+ kanálu řízeného napětím l-typu (l-VGCC). Přidání farmakologické blokády NMDA receptoru dextrometorfanem k léčbě nimodipinem rovněž zrušilo depresi cTBS způsobenou nimodipinem (Wankerl et al., 2010). Tento experiment poskytl mechanistickou podporu významu velikosti vápníkové signalizace pro indukci jevů podobných LTP a LTD u lidí. Podle jedné z vlivných teorií (Lisman, 1989; Artola a Singer, 1993) závisí to, zda je indukován na aktivitě závislý LTP nebo LTD, na velikosti a dynamice různých postsynaptických hladin Ca2+ vyvolaných stimulací. Zda stejný princip platí i pro protokoly odlišné od TBS, nebylo zcela zjištěno.
Léky jako dextrometorfan nebo memantin byly použity k prozkoumání aktivace NMDA receptorů jako nezbytného prvku fyziologických mechanismů vyvolaných při plasticitě indukované stimulací. Bylo prokázáno, že dopaminergní modulace rozdílně ovlivňuje výsledek různých protokolů vyvolávajících plasticitu. Dopaminové účinky jsou pravděpodobně zprostředkovány různými druhy dopaminových receptorů (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) a mohou vykazovat nelineární vztah mezi dávkou a odezvou ve tvaru obráceného U (Monte-Silva et al., 2009). Stimulace cholinergních receptorů se uplatňuje při účincích inhalačního nikotinu u kuřáků cigaret a při aplikaci inhibitorů cholinesterázy (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
Modulace plasticity vyvolané stimulací souběžným chováním může odhalit důležité poznatky o jejích základních mechanismech, i když často není známo, které fyziologické mechanismy jsou chováním rekrutovány. Nejzákladnější formou souběžné motorické aktivity je izometrická kontrakce, u níž bylo prokázáno, že zvyšuje účinnost facilitační intervence. Při aplikaci 50 párů podnětů pomocí konvenční nadprahové PAS u klidových subjektů nebyl zjištěn žádný vliv na MEPs v prvním dorzálním interosseálním svalu. Naproti tomu, když byl stejný počet impulsů podán, zatímco subjekty prováděly malou tonickou kontrakci, kortikospinální excitabilita se zvýšila (Kujirai et al., 2006). Izometrická kontrakce blokovala nebo zvrátila účinky tDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Modulace pozornosti je zajímavým kognitivně/behaviorálním faktorem, o němž je známo, že moduluje plasticitu vyvolanou stimulací. Nasměrování pozornosti subjektu na ruku ipsilaterálně od mozkové stimulace, mimo stimulovanou centrální motorickou reprezentaci, ruší schopnost PAS zvyšovat kortikální excitabilitu (Stefan et al., 2004). U některých percepčních dovedností se objevily silné argumenty ve prospěch stimulace nezávislé na pozornosti (Watanabe et al., 2001). Přinejmenším pro asociativní plasticitu v motorické kůře se zdá, že pozornost k oblasti těla, jejíž vstup je pro indukci plasticity kritický, je podmínkou. Nedávno byl porovnán vliv pozornosti na plasticitu indukovanou PAS s vlivem na plasticitu indukovanou iTBS (Kamke et al., 2012). Během indukce plasticity se účastníci zabývali úkolem vizuální detekce se dvěma různými zátěžemi pozornosti. Vysoká pozornostní zátěž eliminovala účinek obou protokolů. Protože TBS nezávisí na somatosenzorickém vstupu, pozornost se ukazuje jako důležitý faktor modulující synaptickou účinnost ve stimulovaných mikroobvodech. Zdá se, že emoční modulace představuje dalšího zajímavého kandidáta na modulaci indukčních účinků, ale nejsme si vědomi žádné publikované studie.
Studie zkoumající, zda lze výsledek tréninkové intervence modulovat také souběžnou stimulací, mají zřejmý klinický význam. Transkraniální mozková stimulace byla úspěšně použita ke zvýšení specifické kinematické plasticity a učení, pokud byla podána současně s tréninkem motorického cvičení (Butefisch et al., 2004) nebo motorickým či kognitivním učebním úkolem (Nitsche et al., 2003; Reis a Fritsch, 2011). Opět je jisté, že neexistuje pouze jeden mechanismus, který usnadňuje zvýšení účinnosti stimulačních protokolů souběžným chováním, a naopak, i když podpora tvorby LTP zvýšením čistého přítoku vápníku do postsynaptického neuronu může být za určitých podmínek zapojena. Jelikož však není pravděpodobné, že by zisk z chování závislý na tréninku vždy spočíval v náboru většího počtu neuronů, podpora synaptického LTP by nevysvětlovala skutečnost, že učení může za jiných okolností zahrnovat i LTD. Kombinace současné stimulace aplikované během provádění (motorického) tréninku se zdá být slibným přístupem k inženýrství plasticity jako prostředku neurorehabilitace, i když zůstává mnoho otevřených otázek.
.