Co je to renin-angiotenzin-aldosteronový systém?

Od Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) neboli systém renin-angiotenzin (RAS) je regulátorem krevního tlaku a kardiovaskulárních funkcí. Dysregulace RAAS se podílí na vysokém krevním tlaku, kardiovaskulárních a ledvinových onemocněních a léky cílené na RAAS mohou tyto stavy zlepšit.

Předpokládá se, že dysfunkce RAAS se také podílí na závažnosti COVID-19 a cílené ovlivnění RAAS může být potenciální terapeutickou strategií pro komplikace COVID-19.

Obrázek: kurhan/.com

Co je to systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)?

RAAS je komplexní multiorgánový endokrinní (hormonální) systém, který se podílí na regulaci krevního tlaku vyrovnáváním hladin tekutin a elektrolytů a také regulací tonu cévního odporu &. RAAS reguluje vstřebávání sodíku a vody v ledvinách, čímž přímo ovlivňuje systémový krevní tlak.

Typicky se RAAS aktivuje při poklesu krevního tlaku (snížení objemu krve), aby zvýšil zpětné vstřebávání vody a elektrolytů v ledvinách; což kompenzuje pokles objemu krve, a tím zvyšuje krevní tlak.

Renin

Juxtaglomerulární buňky v ledvinách jsou bohaté na neaktivní prekurzor bílkoviny zvané prorenin, který je neustále vylučován. Snížený krevní tlak aktivuje juxtaglomerulární buňky, což vede ke štěpení proreninu na jeho aktivní formu – renin, který je pak vylučován do krevního oběhu.

Angiotenzin

Renin působí na angiotenzin (nepřetržitě produkovaný játry) a štěpí 10 aminokyselinový peptid z N-konce za vzniku angiotenzinu I (neaktivního). Angiotenzin konvertující enzym (ACE) dále štěpí angiotenzin I za vzniku angiotenzinu II – což je primární aktivní peptid RAAS. ACE se nachází především v cévních endoteliích plic a ledvin.

Angiotenzin II se váže na angiotenzinové receptory typu I A (AT1AR) nebo B (AT1BR), stejně jako na receptory typu II (AT2R). Angiotenzin II je silný vazokonstriktor, což vede ke zvýšení krevního tlaku. Za normálních okolností, pokud je krevní tlak příliš vysoký, vede atriální natriuretický peptid (ANP) – vylučovaný buňkami srdečního svalu – ke snížení objemu krve, což vede ke snížení krevního tlaku.

Vazba angiotenzinu II na AT1R může vést ke kaskádě zánětu, zúžení a podpoře aterosklerózy. Kromě toho mohou tyto děje vést také k inzulínové rezistenci a trombóze, zatímco vazba na AT2R má opačné účinky: vazodilatace snižuje agregaci krevních destiček a zvyšuje aktivitu inzulínu.

Angiotenzin II působí také v mozku, kde se může vázat na hypotalamus a stimulovat žízeň ke zvýšení příjmu vody. Působením na hypofýzu stimuluje angiotenzin II také sekreci vazopresinu; známého také jako antidiuretický hormon, který zvyšuje zadržování vody v ledvinách přidáním vodních kanálků (aquaporin) do sběrného kanálku.

Struktura angiotenzinu II. Obrázek: StudioMolekuul/.com

Aldosteron

Angiotenzin II stimuluje sekreci aldosteronu je produkován zona glomerulosa kůry nadledvin (nadledvin) a podílí se na zadržování sodíku v ledvinách a dalších žlázách. Zadržování vody a sodíku vede ke zvýšení objemu krve, a tím i krevního tlaku.

Dysfunkce RAAS

Primární patologie poruchy RAAS zahrnují chronickou hypertenzi, selhání ledvin a srdce. Abnormálně aktivní RAAS vede k chronické hypertenzi, a proto je třeba vysoký krevní tlak vyrovnávat.

Inhibitory RAAS jsou běžně používané léky při léčbě a léčbě hypertenze a srdečního selhání. Inhibice ACE zabraňuje přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II, a tím udržuje angiotenzin neaktivní.

Vazba angiotenzinu II na AT1R může také vyvolat srdeční dysfunkci včetně hypertrofie, arytmie a selhání funkce komor. Nadměrné množství angiotenzinu II může kromě zvýšené membránové permeability a apoptózy epiteliálních buněk vést také k rozsáhlým zánětlivým změnám, jako je poškození orgánů vyvolané cytokiny.

Jelikož je angiotenzin II vazokonstriktor, jeho zmírnění způsobuje vazodilataci, a tím snížení hladiny systémového krevního tlaku. Inhibitory ACE také vedou ke zvýšené produkci bradykininu – což je vazodilatátor. Mezi další léky patří blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) – které blokují vazbu angiotenzinu II na ATR. Inhibitory ACE a ARB jsou také účinnými léky při léčbě srdečního selhání a komplikací diabetu.

V ledvinách vede stenóza renální tepny ke snížení objemu krve vstupující do ledvin; následně juxtaglomerulární buňky vnímají snížený objem krve a aktivuje se RAAS. To negativně dále zvyšuje krevní tlak, který je nevhodný pro systémovou cirkulaci, a také zvyšuje arteriální tonus. Inhibitory ACE a ARB lze tedy použít i u pacientů s renální arteriální stenózou, aby se omezila nevhodná aktivace RAAS.

RAAS a COVID-19

Virus, který způsobuje COVID-19, koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2), využívá ACE2 ke vstupu do respiračních epiteliálních buněk (spolu s TMPRSS2). Když se SARS-CoV-2 naváže na ACE2, aktivita ACE2 je snížena, což brání jeho normální funkci a vede k respiračním příznakům kašle a otoků a také k regulaci angiotenzinu II.

SARS-CoV-2 se váže na receptor ACE2 na lidských buňkách. Obrázek: Kateryna Kon/.com

Dále byla také naznačena souvislost mezi dysfunkcí RAAS u hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění a zvýšenými komplikacemi a úmrtností COVID-19 (osa RAAS-SCoV).

Komplikace a úmrtnost na COVID-19 jsou vyšší u pacientů s hypertenzí a srdečními/kardiovaskulárními chorobami a mohou odrážet aberantní RAAS (zvýšený angiotenzin II a snížený ACE2).

Jak již bylo zmíněno, vazba angiotenzinu II na AT1R může vést k zánětu vedoucímu k poškození tkáně pocházejícímu z plicních epiteliálních buněk. To může vést k syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Vazba angiotenzinu II na AT2R může zvrátit negativní účinky vazby na AT1R (popsáno výše).

Je však důležité poznamenat, že exprese AT2R je u normálních zdravých dospělých osob relativně nízká, a proto primární modulační účinky na angiotenzin II zprostředkovává ACE2, který přeměňuje angiotenzin II na angiotenzin-(1-7/1-9) chránící plíce (odporující ACE).

Zvýšená exprese ACE2 může být kompenzační u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a srdečním selháním. U chřipky a koronavirů (spolu s virovými formami pneumonie) totiž bývá snížená exprese ACE2 a zvýšená regulace angiotenzinu II.

Existuje tedy teorie, že u osob s hyperaktivním RAAS (zvýšená exprese angiotenzinu II a ACE2) může být vyšší riziko rozvoje závažné patologie v důsledku infekce SARS-CoV-2.

U zdravých dospělých je exprese ACE2 nízká a exprese ACE2 může být nezávislým prediktorem rizika a závažnosti COVID-19, protože virus SARS-CoV-2 využívá ACE2.

Ženy mají navíc vyšší expresi AT2R ve srovnání s muži (protože ACE2 se nachází na chromozomu X), což může odrážet skutečnost, že infekce a komplikace COVID-19 bývají častější u mužů.

InhibitoryACE a ARB vedou ke zvýšení hladiny reninu a angiotenzinu I (neaktivní) a inhibují přeměnu angiotenzinu I na II, čímž chrání organismus před negativními účinky vazby angiotenzinu II na AT1R (jak bylo uvedeno).

ARB však vedou ke zvýšení hladiny angiotenzinu II. Ten pak směřuje k modulaci ACE2 a vazbě AT2R, aby měl ochranné účinky. ARB tedy mohou být lepší než inhibitory ACE při obnovování rovnováhy dráhy RAAS. ARB byly představeny jako terapeutická cesta pro COVID-19.

Léčba pacientů s CHOPN pomocí ARB může vést ke snížení úmrtnosti a snížení potřeby mechanické ventilace. Navíc u osob užívajících ARB před hospitalizací pro pneumonii je mortalita nižší než u osob, které ARB neužívají.

Existuje mnoho asociací mezi hladinou angiotenzinu II a predikcí mortality na chřipku a osoby užívající inhibitory RAAS (ARB) často nepotřebují intubaci u osob s virovou pneumonií. Zdá se, že je tomu tak i v případě COVID-19 a že léky RAAS mohou být protektivní při snižování komplikací a potřeby hospitalizace.

Ačkoli možnost použití ARB nebo ACEI jako léčby COIVD-19 je třeba ještě prozkoumat a dále zkoumat, studie, jako například studie Wang et al. (2021), naznačují, že použití ACEI a ARB je při léčbě pneumonie vyvolané COVID-19 bezpečné.

Nejnovější studie, jako je randomizovaná klinická studie provedená Lopesem et al. (2021), dospěly k závěru, že ti, kteří již užívali ACEI nebo ARB před přijetím do nemocnice, by je neměli vysazovat, pokud jsou hospitalizováni s mírnou až středně těžkou formou COVID-19.

Shrneme-li souvislost mezi COVID-19 a RAAS, SARS-CoV-2 se váže na ACE2, aby získal vstup do epiteliálních buněk dýchacích cest. Normálně vazba angiotenzinu II na AT1R způsobuje negativní účinky a tyto účinky mohou být modulovány vazbou ACE2 a AT2R.

SARS-CoV-2 však snižuje expresi ACE2, což vede k poškození plic kaskádou zánětu. Inhibitory ACE a ARB mohou obnovit rovnováhu dráhy RAAS ve prospěch funkce ACE2, aby se postavil proti negativním účinkům angiotenzinu II a přeměnil jej na angiotenzin-(1-7), který chrání plíce.

Mnoho pacientů s virovou pneumonií a CHOPN užívajících ARB má obvykle lepší prognózu než pacienti bez ARB – zejména s ohledem na hospitalizaci a mortalitu. Netřeba dodávat, že souvislost mezi interakcí SARS-CoV-2 a ACE2 jako součásti RAAS (osa RAAS-SCoV) je stále nedostatečně prozkoumána a v této fázi vyžaduje mnoho dalšího zkoumání.

Shrnutí

Shrnem lze říci, že systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je kritickým regulátorem krevního tlaku (krevního objemu & elektrolytové rovnováhy) i cévního tonu & rezistence. Za normálních okolností se renin vylučuje, pokud je krevní tlak příliš nízký, čímž se aktivuje angiotenzin II, který zvyšuje krevní tlak a cévní rezistenci.

Normální aktivace RAAS vede k chronické hypertenzi, srdečnímu selhání a stavům ledvin a může být prediktorem rizika komplikací při COVID-19. Léky inhibující dráhu RAAS, jako jsou inhibitory ACE a ARB, jsou účinnou léčbou hypertenze a srdečního selhání a možná představují důležitou možnost minimalizace komplikací COVID-19.

• Crowley & Coffman, 2012. Nejnovější pokroky zahrnující systém renin-angiotenzin. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
• Fountain & Lipton, 2019. Fyziologie, renin-angiotenzinový systém. Statistika a perličky . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
• Ingraham et al, 2020. Pochopení osy renin-angiotenzin-aldosteron-SARS-CoV: komplexní přehled. Eur Respir J.: 2000912. (epub ahead of print) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
• Lopes et al, 2021. Vliv přerušení léčby vs. pokračování v léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptorů pro angiotenzin ii na počet dní naživu a pobyt mimo nemocnici u pacientů přijatých s covid-19: S randomizovaná klinická studie. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
• Sparks et al, 2015. Klasický renin-angiotenzinový systém ve fyziologii ledvin. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
• Wang et al, 2021. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) mohou být pro pacienty s COVID-19 bezpečné. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu et al., 2018. Renin-angiotenzinový systém a kardiovaskulární funkce. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Napsal

Dr. Osman Shabir

Osman je postdoktorandský výzkumný pracovník na univerzitě v Sheffieldu, který studuje vliv kardiovaskulárních onemocnění (aterosklerózy) na neurovaskulární funkce u vaskulární demence a Alzheimerovy choroby pomocí preklinických modelů a neurozobrazovacích technik. Pracuje na oddělení infekcí, imunity & kardiovaskulárních onemocnění na lékařské fakultě v Sheffieldu.

Citace

.