Biomarker může objasnit, jak deprese snižuje motivaci

Výzkumníci identifikovali biomarkery – geny a specifické mozkové okruhy u myší – spojené s běžným příznakem deprese: nedostatkem motivace.

Zjištění by mohlo nasměrovat výzkum k nalezení nových způsobů diagnostiky a případné léčby osob trpících nedostatkem motivace a přiblížit den precizní medicíny psychiatrických poruch, jako je deprese.

Deprese je nejrozšířenější duševní poruchou na světě, která každoročně postihne přibližně 9 % americké populace, a patří mezi hlavní příčiny pracovní neschopnosti.

Příznaky deprese se mohou u pacientů se stejnou diagnózou výrazně lišit a nedostatečná souvislost mezi příznaky a léčbou je hlavním důvodem, proč přibližně polovina všech lidí s depresí nereaguje na léky nebo jinou léčbu a proč jsou vedlejší účinky těchto léků běžné.

„Kdybychom měli biomarker pro specifické příznaky deprese, mohli bychom jednoduše provést krevní test nebo zobrazit mozek a poté určit vhodný lék pro daného pacienta,“ říká Stephan Lammel, odborný asistent molekulární a buněčné biologie na Kalifornské univerzitě v Berkeley a hlavní autor článku o tomto objevu v časopise Neuron. „To by byl ideální případ, ale k takové situaci máme nyní daleko.“

Nedostatek motivace a chronický stres

Nyní Lammel a jeho tým poprvé identifikovali geny v oblasti mozku – laterální habenule -, které jsou silně zapnuté neboli regulované u myší, které vykazují sníženou motivaci v důsledku chronického stresu. Tato oblast mozku u myší není spojena s jinými příznaky deprese, včetně úzkosti a anhedonie, neschopnosti pociťovat potěšení.

„Myslíme si, že naše studie má nejen potenciál změnit způsob, jakým základní vědci studují depresi u zvířat, ale kombinace popsaných anatomických, fyziologických a molekulárních biomarkerů by mohla položit základy pro vedení vývoje nové generace antidepresiv, která jsou přizpůsobena specifickým příznakům deprese,“ říká Lammel, který pracoval s prvním autorem Ignasem Cerniauskasem, postgraduálním studentem.

Vědci pracují na myších modelech deprese, které jsou základem základního výzkumu této poruchy již 60 let. Vystavení myší neustálému stresu vyvolává nejméně tři běžné příznaky lidské deprese – úzkost, nedostatek motivace a ztrátu potěšení -, které vědci studují a snaží se je pochopit u lidí.

Dosud však vědci hledali odpovědi tak, že nebrali v úvahu variabilitu příznaků a místo toho všechny myši kategorizovali buď jako stresované („depresivní“), nebo nestresované („bez deprese“). Cerniauskas a Lammel se chtěli pokusit najít změny v mozku, které jsou spojeny s jednotlivými specifickými příznaky.

„Bohužel léčba deprese je v současné době často založena na odhadech. Žádná léčba nefunguje pro všechny a nikdo nemá objektivní údaje o tom, jak rozlišit obrovskou variabilitu příznaků a podtypů deprese,“ říká Lammel. „Pokud pochopíme, jak se konkrétně mění mozek u jedinců s jedním určitým typem příznaků, může existovat způsob, jak tyto příznaky specificky zvrátit.“

Započítávání

V reakci na nedávnou malou klinickou studii, v níž lékaři elektricky stimulovali laterální habenula a zjistili zlepšení příznaků u pacientů s depresí, kteří byli rezistentní na jinou léčbu, se Lammel a Cerniauskas rozhodli tuto oblast mozku prozkoumat. Laterální habenule se v posledních letech věnuje stále větší pozornost, částečně proto, že je napojena na dopaminový a serotoninový systém v mozku, o nichž je známo, že se podílejí na vzniku deprese. Nejčastějšími léky, které lékaři v současné době používají k léčbě deprese, jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SRI), jako jsou Zoloft a Prozac.

„Po chronickém stresu dochází ke zvýšení nervové aktivity buněk laterálního habenula – více hoří, stávají se hyperaktivními – a my jsme zjistili, že tato hyperaktivita byla přítomna pouze u myší, které vykazovaly velmi silný deficit v motivovaném chování, ale ne u zvířat, která vykazovala úzkost, nebo u zvířat, která vykazovala anhedonii,“ říká Lammel.

Jeho tým následně identifikoval specifické synapse, buňky a obvody v laterální habenule, které chronický stres u těchto konkrétních myší mění, a ve spolupráci s Csabou Földy a kolegy z Curyšské univerzity našli také geny, které jsou nadměrně exprimovány.

Lammel a Cerniauskas v současné době spolupracují s laboratoří Földyho na použití CRISPR-Cas9 k zásahu do těchto genů nebo k jejich úplnému vyřazení, aby zjistili, které z nich jsou kritické pro nadměrnou aktivitu buněk laterálního habenula způsobující nedostatek motivace. To by potenciálně mohlo vést k výrobě léků, které by zasáhly do těchto drah, snížily aktivitu buněk laterálního habenula a zvýšily motivaci.

Mají také v plánu hledat biomarkery dalších příznaků deprese, včetně úzkosti a anhedonie.

„Naší strategií, kterou by si podle nás měli osvojit všichni základní výzkumníci, je odklonit se od posuzování deprese jako jediné nebo homogenní nemoci. Mnoho lékařů již takto na depresi nahlíží, což ukazuje, že je velmi důležitá spolupráce mezi základními a klinickými výzkumníky,“ říká Lammel.

Další spoluautoři jsou z Kalifornské univerzity v Berkeley, Curyšské univerzity a Kalifornské univerzity v San Diegu. Práce byla financována z prostředků Národního ústavu duševního zdraví, Hellmanovy nadace, Whitehallovy nadace, nadace Shurla a Kay Curciových, nadace Rity Allenové, nadace Wayna a Gladys Valleyových a stipendia pro mladé fakulty UC Regents.

.