¿Cómo es un bosque sano? Un bosque aparentemente próspero y verde puede ocultar signos de contaminación, enfermedades o especies invasoras. Sólo un ecologista puede detectar los problemas que podrían poner en peligro el bienestar a largo plazo de todo el ecosistema.
Los investigadores del microbioma se enfrentan al mismo problema. Las alteraciones de la comunidad de microbios que viven en el intestino humano pueden contribuir al riesgo y la gravedad de una serie de enfermedades. Por ello, muchos científicos se han convertido en consumados naturalistas bacterianos que se esfuerzan por catalogar la sorprendente diversidad de estas comunidades comensales. En el tracto intestinal de cada persona residen entre 500 y 1.000 especies bacterianas, además de un número indeterminado de virus, hongos y otros microbios.
Los rápidos avances en la tecnología de secuenciación del ADN han acelerado la identificación de estas bacterias, permitiendo a los investigadores crear «guías de campo» de las especies del intestino humano. «Estamos empezando a tener una idea de quiénes son los protagonistas», afirma Jeroen Raes, bioinformático del VIB, un instituto de ciencias de la vida de Gante (Bélgica). Pero todavía hay mucha «materia oscura»».
Actualmente, estas guías de campo tienen una utilidad limitada a la hora de distinguir un microbioma sano de uno insano. Parte del problema son las diferencias potencialmente enormes entre los microbiomas de personas aparentemente sanas. Estas diferencias surgen de una compleja combinación de factores ambientales, genéticos y de estilo de vida. Esto significa que diferencias relativamente sutiles pueden tener un papel desproporcionado a la hora de determinar si un individuo está relativamente sano o tiene un mayor riesgo de desarrollar trastornos como la diabetes. Entender las implicaciones clínicas de esas diferencias es también un reto, dadas las amplias interacciones entre estos microbios, y con su huésped, así como las condiciones en las que vive ese individuo. «El microbioma sano de una persona puede no serlo en otro contexto: es un concepto complicado», afirma Ruth Ley, ecóloga microbiana del Instituto Max Planck de Biología del Desarrollo de Tubinga (Alemania).
Investigadores como Ley intentan comprender mejor las fuerzas que conforman el microbioma intestinal humano, tanto en la era moderna como a lo largo de la historia evolutiva. El panorama que está surgiendo indica que, aunque no exista un microbioma sano, hay muchas posibilidades de que nuestro estilo de vida interfiera en el buen funcionamiento de estas complejas comunidades comensales. Y para entender cómo la ruptura de estos ecosistemas conduce a la enfermedad, los investigadores tendrán que ir más allá de las guías de campo microbianas y comenzar a diseccionar cómo estas especies interactúan con sus anfitriones y entre sí.
El primer regalo de una madre a su recién nacido es una mezcla saludable de microbios. Algunos se transmiten a través de la lactancia y el contacto piel con piel, pero muchos microbios se adquieren durante el paso por el canal del parto. Esto significa que si el bebé nace por cesárea, puede perderse un valioso kit de inicio bacteriano. Dado que los primeros años de un niño suelen establecer la composición de una comunidad intestinal que persistirá durante toda la vida adulta, las alteraciones resultantes pueden tener graves consecuencias para la salud a largo plazo. «A medida que estos niños crecen, tienen mayor riesgo de padecer obesidad y plagas modernas como la diabetes, las alergias y el asma», afirma María Gloria Domínguez-Bello, microbióloga de la Universidad de Rutgers en New Brunswick (Nueva Jersey). En un pequeño estudio clínico, su equipo descubrió que la aplicación de fluidos del canal de parto de la madre a los recién nacidos por cesárea podría ayudar a mitigar parte de la diversidad microbiana perdida1. Se están realizando varios ensayos de mayor envergadura para evaluar los beneficios para la salud a largo plazo.
La exposición ambiental en las primeras etapas de la vida también afecta en gran medida al microbioma del niño. Susan Lynch, investigadora del microbioma en la Universidad de California en San Francisco, ha estado explorando los vínculos entre los factores ambientales durante la infancia y el posterior riesgo de desarrollar alergias y asma. Sus descubrimientos indican que los nuevos padres no deberían tener miedo de un poco de suciedad, o de pelo. Tras realizar un seguimiento de una cohorte de casi 1.200 bebés, Lynch y sus colegas descubrieron que un perro podría ser el mejor amigo de un bebé cuando se trata de evitar trastornos respiratorios2. «El único factor que discriminaba los grupos de alto y bajo riesgo era la posesión de perros», dice Lynch. Dice que los perros (y, en menor medida, los gatos) «aumentan la diversidad de bacterias y disminuyen la diversidad de hongos en las casas donde se crían estos bebés». Este hallazgo está en consonancia con otras investigaciones que demuestran que una educación rural o el crecimiento en una granja podrían dar lugar a un microbioma intestinal más rico que reduce el riesgo de enfermedades respiratorias inflamatorias en relación con los niños criados en entornos más urbanos.
En un momento determinado de la infancia, la composición del microbioma intestinal suele dejar de cambiar, aunque no está claro exactamente cuándo. Un estudio realizado en 2012 analizó los microbios intestinales de individuos de Malawi, Venezuela y Estados Unidos, y encontró un patrón sorprendente3. «A los tres años, ya no se puede distinguir a los bebés de los adultos», afirma Domínguez-Bello, coautora del estudio. Sin embargo, señala que también hay pruebas de que el microbioma sigue siendo algo mutable más allá de este punto. Lo que está claro es que en la edad adulta, este ecosistema alcanza un estado de equilibrio. «Es muy estable», afirma Eran Segal, biólogo computacional del Instituto de Ciencias Weizmann de Rehovot (Israel). «Vemos cambios, pero seguirá siendo mayormente similar, incluso a lo largo de muchos años».
Algunos de los cambios que se observan en la edad adulta son impulsados por el entorno y el estilo de vida. En un estudio realizado en 2018 con 1.046 adultos de diversas etnias que viven en Israel, Segal demostró diferencias microbianas que tenían poco que ver con la etnia4. «Los aportes ambientales podrían representar entre el 20 y el 25% de la variabilidad del microbioma», dice Segal. Los fármacos son una fuente obvia de alteración, y los antibióticos -tomados deliberadamente para combatir infecciones o involuntariamente en alimentos procesados- pueden afectar profundamente a la microbiota. Incluso los fármacos que no tienen un papel claro en el control de las bacterias pueden causar perturbaciones. Raes señala que un importante estudio europeo sobre el microbioma se vio confundido por los efectos inesperados del fármaco para la diabetes metformina5.
La dieta también es una poderosa influencia externa, aunque los mecanismos precisos por los que ejerce sus efectos siguen sin estar claros. Un estudio realizado en 2018 descubrió que los inmigrantes a Estados Unidos procedentes de Tailandia experimentaron una sorprendente «occidentalización» de su flora intestinal, una transformación que podría atribuirse, al menos en parte, a la adopción de una dieta estadounidense6.
Desajustada a la modernidad
Los cambios observados en los inmigrantes procedentes de Tailandia se acompañaron de un mayor riesgo de obesidad. El estudio no estableció una relación causal, pero los resultados son coherentes con una hipótesis cada vez más popular de que la urbanización -y la vida moderna en general- podría ser muy perjudicial para la estrecha relación que ha evolucionado entre los seres humanos y sus microbios. «Hemos asumido que el microbioma occidental de una persona sana es un microbioma sano», afirma el microbiólogo Justin Sonnenburg, de la Universidad de Stanford (California). En cambio, él y otros piensan que la intersección de la dieta, las precauciones antimicrobianas y la higiene general conducen a una selección de la comunidad intestinal, y que esta alteración podría contribuir al elevado riesgo de enfermedades crónicas en las sociedades industrializadas. «Esta combinación de dieta occidental y microbioma empobrecido ha conducido probablemente a un estado inflamatorio a fuego lento», afirma Sonnenburg.
Varios estudios han identificado una marcada diferencia entre la microbiota de las poblaciones urbanas y la de las poblaciones indígenas que llevan estilos de vida agrarios o de cazadores-recolectores tradicionales, que se asemejan más a los de nuestros primeros antepasados. Estas diferencias parecen atribuirse principalmente a la pérdida de diversidad bacteriana, que podría estar relacionada con la falta de fibra en las dietas occidentales. Los Hadza, una población de cazadores-recolectores que vive en Tanzania, consumen entre 100 y 150 gramos de fibra dietética al día, dice Sonnenburg, diez veces más que una persona típica en Estados Unidos. En consecuencia, las bacterias que digieren la fibra, como las del género Prevotella, que pueden formar hasta el 60% del microbioma intestinal en poblaciones no occidentales, son mucho menos abundantes en Estados Unidos. El equipo de Sonnenburg ha demostrado cómo estos cambios pueden afianzarse en una población en el transcurso de unas pocas generaciones7. Los ratones colonizados con microbiota humana y alimentados con una dieta baja en fibra perdieron especies microbianas que permanecieron en los ratones que consumían una dieta alta en fibra. Cuando las crías de los ratones alimentados con una dieta baja en fibra recibieron una dieta alta en fibra, la pérdida de especies fue reversible, pero después de cuatro generaciones, las bacterias perdidas desaparecieron definitivamente.
Crecer con un perro en casa aumenta la diversidad de bacterias a las que están expuestos los niños.Crédito: Rachael Porter/Getty
Katherine Amato, antropóloga de la Universidad Northwestern de Evanston (Illinois), ha tratado de llegar a la raíz evolutiva de un microbioma humano sano estudiando a los primates no humanos y rastreando los efectos de los cambios en el estilo de vida y la fisiología humanas. En general, dice Amato, las similitudes en la composición del microbioma entre las especies de primates están estrechamente relacionadas con su parentesco evolutivo. Pero en un análisis comparativo de 2019, Amato descubrió que los componentes de la microbiota humana (en particular, los microbios de las personas que viven en sociedades no industrializadas) no se correspondían tanto como se esperaba con los de nuestros parientes más cercanos: los grandes simios, los chimpancés y los bonobos8. En cambio, la microbiota se parecía mucho a la de los babuinos, un pariente más lejano, pero con un estilo de vida más parecido al de los primeros humanos. «La mayoría de los grandes simios viven en selvas tropicales y consumen dietas frutales», afirma Amato, «pero tendemos a pensar que nuestros antepasados vivían en bosques abiertos o hábitats de sabana y llevaban una dieta omnívora, como los babuinos». Esto sugiere que los factores dietéticos y ambientales han desempeñado un papel importante en la formación del microbioma humano.
Ley cree que el microbioma ofrece un poderoso mecanismo para adaptarse rápidamente a los cambios de estilo de vida – al menos, en relación con el ritmo glacial normal de la evolución. De hecho, su grupo ha encontrado pruebas de la adaptación del microbioma en respuesta a la evolución de la tolerancia a la lactosa9 y a la digestión de dietas ricas en almidón, adaptaciones genéticas que sólo han surgido en ciertas poblaciones en los últimos 10.000 años aproximadamente. Pero si los cambios se producen con rapidez, como ha demostrado la rápida industrialización de los últimos siglos, la relación históricamente saludable entre el huésped y el microbioma podría volverse desadaptativa al perderse especies en las que el organismo podría haber evolucionado. «Los antibióticos y el saneamiento han sido fundamentales para controlar las enfermedades infecciosas», afirma Domínguez-Bello, «pero tienen las consecuencias colaterales e involuntarias de perjudicar a nuestros microbios buenos».
Ver el bosque
Aunque los investigadores han logrado comprender mejor cómo son los microbiomas intestinales humanos, aún se esfuerzan por precisar qué componentes son esenciales para nuestro bienestar. Uno de los problemas es que hay muy pocos conjuntos de datos que permitan a los investigadores establecer conexiones estadísticamente sólidas entre el microbioma y la salud o la enfermedad. Segal hace una comparación con el genoma humano: sólo cuando se dispuso de muchas secuencias de alta calidad empezó a ofrecer valor clínico. «Probablemente hay 30 millones de personas cuyo genoma ha sido secuenciado hasta hoy, mientras que en el microbioma hay unas 10.000 muestras disponibles públicamente», dice.
Este problema se agrava por el sesgo geográfico de los datos del microbioma. Más allá de un puñado de estudios sobre grupos seleccionados, como los hadza, la mayoría de los datos proceden de Estados Unidos, Europa y China. «Sabemos muy poco sobre la variación del microbioma en África, el sudeste asiático y Sudamérica», afirma Raes. Esta carencia de información será especialmente importante para comprender el alcance del problema de los «microbios desaparecidos» en el mundo industrializado.
Un conjunto de datos más amplio y global proporcionaría un punto de partida mejor informado para comprender en líneas generales cómo puede ser un microbioma normal en un individuo sano y, por tanto, facilitaría el reconocimiento de las alteraciones relacionadas con la enfermedad. Pero los investigadores también deben ir más allá de los estudios que se limitan a evaluar la correlación sobre la base de la presencia o ausencia de un microbio específico en un individuo sano o en una persona con una enfermedad en un momento determinado.
En la actualidad existen varios estudios longitudinales de varios años de duración que controlan tanto la salud como la composición del microbioma de muchos individuos durante períodos prolongados. El estudio canadiense Healthy Infant Longitudinal Development, por ejemplo, realiza un seguimiento de más de 3.400 niños a lo largo de 5 años con el fin de identificar los factores que contribuyen a enfermedades como el asma y las alergias. «Si podemos ver que un cambio en el microbioma precede a un cambio clínico, tal vez podamos establecer la causalidad», dice Segal. Estos patrones darían a los médicos más confianza en el valor potencial de un resultado diagnóstico o de una intervención, y serían inestimables para estudiar la contribución del microbioma a las afecciones crónicas que se manifiestan gradualmente, como la diabetes.
Los investigadores también están haciendo sus censos bacterianos más detallados. Las primeras investigaciones sobre el microbioma estaban limitadas por la escasa variedad de especies intestinales que los científicos podían cultivar en el laboratorio. Pero la caída en picado del coste de la secuenciación ha hecho posible capturar instantáneas detalladas del ADN extraído de los microbios fecales. Ahora los investigadores pueden ir más allá del nivel de las especies para identificar las cepas de las bacterias, e incluso las variantes genómicas de esas cepas. Sonnenburg, por ejemplo, utiliza este método para buscar mutaciones que puedan afectar a la actividad metabólica o a las preferencias dietéticas de los distintos microbios intestinales.
Sin embargo, muchos microbios siguen escapando a la red. Los métodos estándar de análisis del microbioma favorecen la identificación de las bacterias y no son tan buenos para identificar otros microorganismos intestinales comunes. «Rara vez vemos firmas de hongos en nuestros datos, pero sabemos que están ahí», dice Lynch. «Y sabemos que contribuyen a la interacción general entre el microbioma y el huésped». Las técnicas alternativas de análisis del microbioma ofrecen una solución. Recoger y analizar el ARN en lugar del ADN, por ejemplo, permite a los investigadores captar cambios en la expresión genética que pueden revelar disfunciones en especies intestinales aparentemente normales. «Un microbioma de aspecto perfecto puede estar haciendo cosas que no son saludables», dice Ley. Otros investigadores están recurriendo a técnicas de metabolómica, es decir, al análisis químico exhaustivo de las distintas biomoléculas producidas en una muestra del microbioma. Esto permite a los investigadores escuchar cómo se comunican los microbios entre sí y con las células de sus huéspedes. «Estas moléculas son los productos finales», dice Lynch. «Ahí es donde está la carne en el intento de definir los biomarcadores de un microbioma sano». Su laboratorio ha realizado importantes avances con estos enfoques, como la identificación de un lípido microbiano conocido como 12,13-diHOME, que parece ser un impulsor de la inflamación en los bebés con alto riesgo de asma10.
Estos datos podrían ofrecer la mejor lectura hasta el momento de lo bien que está prosperando nuestro ecosistema interno – esencialmente, inspeccionando el suelo, el agua y las hojas del bosque, en lugar de simplemente contar los árboles. No habrá «el» microbioma sano, al igual que no hay un genoma perfecto», dice Segal. «Podría haber múltiples configuraciones saludables». Estos perfiles de actividad microbiana podrían resultar la vía más rápida para validar las hipótesis sobre la función y la disfunción del microbioma, y acelerar la traslación de los descubrimientos a los ensayos clínicos. «La época de la observación no ha llegado a su fin, pero creo que ha llegado el momento de pasar a las intervenciones», dice Raes. «Sólo se puede entender un sistema si se le da una buena patada y se ve lo que ocurre».