Pelvis (Próstata)
El tumor pélvico más común tratado hasta la fecha con terapia de protones ha sido el cáncer de próstata. La terapia de protones ha ofrecido una opción de planificación del tratamiento relativamente sencilla para la radioterapia de escalada de dosis en esta enfermedad. Uno de los primeros ensayos aleatorios de escalado de dosis se realizó utilizando un refuerzo de protones. Shipley y sus colegas realizaron un ensayo aleatorizado en 202 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado (T3-4, N0-2), en el que compararon 75,6 frente a 67,2 CGE utilizando 50,4 Gy administrados con fotones de cuatro campos, seguidos de 25,5 CGE con protones (campo perineal único) o 16,8 Gy mediante fotones.97 Los pacientes fueron tratados entre 1982 y 1992 (muchos de ellos en la era anterior al antígeno prostático específico) y no se administró terapia hormonal. Con una mediana de seguimiento de 61 meses (rango: 3 a 139 meses), no hubo diferencias significativas en la supervivencia global, específica de la enfermedad o libre de recidiva. Hubo una tendencia a mejorar el control local en el brazo de dosis más alta, con tasas de control local a 5 y 8 años del 86% y el 73%, respectivamente, frente al 81% y el 59%, respectivamente, en el brazo de dosis convencional. Sólo los pacientes con tumores poco diferenciados mostraron un beneficio de control local estadísticamente significativo en el análisis de subconjuntos (tasas a 5 años del 94% frente al 64%, respectivamente; P = 0,0014). Las tasas de toxicidad rectal actuarial a 8 años fueron mayores en el brazo de dosis alta (32% frente a 12%; P = 0,002). Sin embargo, la mayoría de los hombres (31 de 34) con hemorragia rectal fueron calificados como RTOG grado 2 o menos. Las tasas de toxicidad urinaria no fueron inicialmente significativamente diferentes, pero una revisión posterior de las historias clínicas de algunos de estos pacientes sugirió que había más problemas urinarios persistentes en el brazo de la dosis alta.98 Los resultados de este estudio pueden no ser aplicables a la terapia de protones moderna, ya que estos pacientes probablemente recibirían hoy en día una terapia combinada de hormonas y radiación, la mayor parte de la dosis se administró a través de fotones, y la técnica de refuerzo perineal puede no ser óptima y se ha abandonado en gran medida. Este último punto puede ser especialmente cierto si se tiene en cuenta que la terapia de protones se administró con un ciclo dividido (con una pausa de una semana) y se colocó un marcador fiduciario de oro en el ápice. Dependiendo del tamaño del marcador, puede haber dado lugar a una sombra de dosis en el objetivo o a una inexactitud en los números de la TC en la exploración de planificación del tratamiento debido a los artefactos metálicos.99
La mayor experiencia de una sola institución en el tratamiento del cáncer de próstata con terapia de protones fue publicada por Slater y sus colegas de Loma Linda. Informaron de su experiencia retrospectiva en el uso de la terapia de protones (con y sin terapia de fotones combinada) en 1255 hombres con cáncer de próstata T1-3 tratados entre 1991 y 1997.100 Los pacientes fueron tratados inicialmente con 30 CGE utilizando haces de protones laterales opuestos en la próstata y las vesículas seminales, seguidos de 45 Gy en los ganglios linfáticos pélvicos de primer y segundo nivel utilizando fotones de cuatro campos. En años posteriores, los ganglios pélvicos fueron irradiados electivamente con fotones sobre la base de un riesgo >15% de afectación ganglionar según el nomograma de Partin. Los hombres con un riesgo <15% recibieron terapia de protones sola en la próstata y las vesículas seminales a una dosis de 74 CGE prescrita al isocentro. Los tratamientos con protones se realizaron con la ayuda de un globo endorrectal lleno de agua, que ayudó a minimizar el movimiento de la próstata y desplazó el recto posterior y superior lejos de los campos de tratamiento. Con un intervalo de seguimiento medio de 62 meses (rango: 1 a 132 meses), las tasas actuariales de supervivencia bioquímica libre de enfermedad a 5 y 8 años fueron del 75% y el 73%, respectivamente (utilizando la definición de consenso ASTRO de 1996 de tres remontes consecutivos retroactivos). Los predictores independientes significativos del resultado bioquímico fueron el PSA previo al tratamiento, la puntuación de Gleason y el nadir del PSA posterior al tratamiento. Las tasas de toxicidad grave fueron bajas, ya que sólo el 1,2% de los pacientes experimentaron toxicidades tardías de grado 3 a 4 de la RTOG. En un informe anterior con menos pacientes y un seguimiento más corto, este grupo informó de que las tasas de toxicidad tardía de grado 2 de la RTOG a los 3 años fueron del 6% y el 5%, respectivamente.101
Estos prometedores resultados condujeron a un posterior ensayo aleatorizado de escalado de dosis que comparó 70,2 frente a 79,2 CGE (administrados a 1,8 CGE por fracción) en 393 hombres con cánceres de próstata T1b-2b con PSA <15 ng/mL entre 1996 y 1999.102 Todos los hombres recibieron primero una combinación de protones (19,8 CGE frente a 28,8 CGE) en la próstata con un margen de 5 mm, seguida de 50,4 Gy con fotones de cuatro campos en la próstata y las vesículas seminales. Con un intervalo de seguimiento medio de 5,5 años (rango: 1,2 a 8,2 años), hubo una diferencia significativa en las tasas de control bioquímico a 5 años a favor del brazo de dosis alta (61,4% frente a 80,4%; P < .001). Este también fue el primer estudio publicado de escalonamiento de dosis que mostró un beneficio de la radiación de escalonamiento de dosis para los pacientes de bajo riesgo. El lector debe ser consciente de que la publicación inicial de este estudio en 2005 estuvo viciada por un error en el análisis estadístico del fracaso bioquímico. Específicamente, la publicación original definió erróneamente como fracaso tres aumentos del PSA en lugar de tres aumentos consecutivos.
Un nuevo análisis posterior reveló que cuando se utilizó el método correcto para calcular el fracaso definido por ASTRO, las diferencias en los resultados del PSA entre los brazos de tratamiento siguieron siendo significativas (tasas de control bioquímico a 5 años del 78.El análisis de subconjuntos mostró un beneficio significativo de las dosis de radiación más altas para los pacientes de bajo riesgo, con tasas de control bioquímico a 5 años del 82,6% frente al 97,3% (P < 0,001) y para los pacientes de riesgo intermedio (74,5% frente al 87,4%; P = 0,02) (Fig. 69-12). Las tasas de toxicidad grave fueron bajas en ambos brazos, con tasas de toxicidad de grado 3 de sólo el 3% y el 2% en los brazos de dosis convencional y alta, respectivamente. Se notificó un número significativamente mayor de toxicidad rectal de grado 2 tardía en el brazo de dosis alta (17% frente al 8% del brazo de dosis convencional; P = 0,005). Sin embargo, estas tasas parecen ser más bajas que las observadas en los ensayos de escalado de dosis publicados anteriormente con fotones solos.104-106 Las toxicidades urinarias tardías de grado 2 no fueron significativamente diferentes entre los dos brazos (18% a 20%). Los datos preliminares sugieren que la calidad de vida relacionada con la salud entre estos dos brazos tampoco fue significativamente diferente.107 Los resultados favorables y la tolerabilidad con la radiación de alta dosis utilizando protones para una parte del tratamiento han llevado a un estudio de fase I/II que investiga la tolerabilidad y la eficacia de 82 CGE (en fracciones de 2 CGE) para hombres con cánceres de próstata T1c-2b y PSA ≤15 ng/mL (American College of Radiology 0312).
Las futuras mejoras en la terapia de protones para estos tumores probablemente se basarán en mejoras similares para la administración de fotones. Por ejemplo, la llegada de la TC 4D para la planificación del tratamiento mejorará la definición del objetivo en los tumores de pulmón e hígado. Esto es especialmente importante en el caso de los tumores de pulmón, ya que las densidades tisulares relativas en el tórax varían enormemente con la correspondiente diferencia en la longitud del trayecto radiológico. La mejora del conocimiento y la coherencia de la longitud del trayecto radiológico en la trayectoria del haz de protones dará lugar a mejores planes de tratamiento.8,108 La planificación del tratamiento en 4D también puede ser útil para la posterior orientación de la terapia de protones y ha sido utilizada en el pulmón y el hígado por el grupo de Tsukuba.86,87,92,93