În timp ce era înscris la NIU, Harris a jucat în primul său rol important în film în drama baschetbalistică Above the Rim, jucând alături de Tupac Shakur, și a apărut în multe producții teatrale ale unor piese de teatru off-Broadway. Ulterior, Harris a avut roluri de invitat în diverse emisiuni de televiziune și filme înainte de a-l portretiza pe legendarul chitarist rock Jimi Hendrix în filmul din 2000 al Showtime, Hendrix.
În același an, Harris a primit prima sa nominalizare la NAACP Image Award pentru „Actor în rol secundar remarcabil într-un film”, împreună cu nominalizarea la Blockbuster Movie Award pentru „Actor în rol secundar preferat într-un film” pentru rolul lui Julius „Big Ju” Campbell din Remember the Titans. În 2002, a jucat în filmul cult-clasic produs de Dame Dash, Paid in Full, bazat pe povestea adevărată a trei traficanți de droguri din Harlem, Harris interpretându-l pe Azie Faison, care în realitate a jucat rolul lui Azie Faison.
A jucat rolul lui Avon Barksdale, bazat vag pe Nathan Barksdale din viața reală, în primele trei sezoane ale serialului original al HBO The Wire, precum și un episod din cel de-al cincilea sezon. De asemenea, și-a produs propriul album de debut, Beautiful Wonderful, care urma să fie lansat în 2005.
În iunie 2008, regizorul Martin Guigui a dezvăluit că Harris a fost distribuit în rolul lui Nate „Sweetwater” Clifton în Sweetwater, un film despre primul jucător de culoare din NBA. În martie 2018, filmul se afla încă în pre-producție.
În 2009, Harris a jucat în filmul Just Another Day, în rolul unui rapper fictiv de succes numit A-maze. Filmul se concentrează pe o ciocnire între un tânăr rapper în devenire și un rapper mai în vârstă aflat la vârf, primul fiind interpretat de Jamie Hector (al cărui personaj Marlo Stanfield a avut un rol similar față de personajul lui Harris în The Wire).
În 2012, Harris a narat filmul ESPN 30 for 30 Benji. În același an, l-a interpretat și pe Harold „Mitch” Mitchell în reluarea pe Broadway a spectacolului Un tramvai numit dorință de Tennessee Williams; alături de Blair Underwood, Nicole Ari Parker și Daphne Rubin-Vega.
În 2015, s-a reunit cu Michael B. Jordan, membru al distribuției din The Wire, pentru Creed, cea mai recentă parte a francizei Rocky, reluându-și rolul și în continuarea acesteia.
.