Coronavirusurile sunt virusuri ARN care sunt împărțite în patru genuri; se știe că alphacoronavirusurile și betacoronavirusurile infectează oamenii.1 SARS-CoV-2 este înrudit cu coronavirusul liliacului și cu SARS-CoV, virusul care cauzează SARS.2 Similar cu SARS-CoV, SARS-CoV-2 intră în celulele umane prin intermediul receptorului enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2).3 SARS-CoV-2 are ARN-polimerază ARN-dependentă și proteaze, care sunt ținte ale medicamentelor aflate în curs de investigare.
Transmitere
SARS-CoV-2 se transmite în principal de la o persoană la alta prin intermediul particulelor respiratorii, probabil de diferite dimensiuni, care sunt eliberate atunci când o persoană infectată tușește, strănută sau vorbește.4 Deoarece atât particulele mai mici (aerosoli), cât și particulele mai mari (picături) sunt concentrate în câțiva metri, probabilitatea de transmitere scade odată cu distanțarea fizică și creșterea ventilației. Majoritatea infecțiilor cu SARS-CoV-2 se răspândesc prin transmiterea particulelor respiratorii pe o distanță scurtă (atunci când o persoană se află la <2 m de o persoană infectată).5,6 Aerosolii pot fi generați în timpul anumitor proceduri (de exemplu, intubarea sau utilizarea nebulizatoarelor), dar apar și cu ocazia altor activități și în circumstanțe speciale, cum ar fi vorbitul, cântatul sau strigatul în interior, în medii slab ventilate7-10; în aceste situații, se poate produce transmiterea pe distanțe mai mari.5,6 Deoarece transmiterea pe cale respiratorie este atât de proeminentă, mascarea și distanțarea fizică diminuează considerabil șansele de transmitere.11 ARN-ul SARS-CoV-2 a fost detectat în sânge și în scaun, deși nu a fost documentată răspândirea fecal-orală. Un studiu de mediu și epidemiologic al unui mic grup de cazuri a sugerat posibilitatea transmiterii pe calea aerului asociată cu aerosoli fecali după spălarea toaletei, dar este probabil ca acest lucru să fie rar.12 În condiții de laborator, SARS-CoV-2 poate persista pe carton, plastic și oțel inoxidabil timp de câteva zile.8,13 S-a propus ca contaminarea suprafețelor inanimate să joace un rol în transmitere,9 dar contribuția sa este incertă și poate fi relativ mică.
O provocare majoră pentru limitarea răspândirii SARS-CoV-2 este faptul că persoanele asimptomatice și presimptomatice sunt infecțioase.14 Pacienții pot fi infecțioși cu 1 până la 3 zile înainte de apariția simptomelor, iar până la 40 până la 50% din cazuri pot fi atribuite transmiterii de la persoane asimptomatice sau presimptomatice.7,15 Chiar înainte și la scurt timp după debutul simptomelor, pacienții au niveluri virale nazofaringiene ridicate, care apoi scad pe o perioadă de 1 până la 2 săptămâni.16 Pacienții pot avea ARN-ul SARS-CoV-2 detectabil la testele de reacție în lanț a polimerazei (PCR) timp de săptămâni sau luni, dar studiile care detectează virusul viabil și evaluările de urmărire a contactelor sugerează că durata de infecțiozitate este mult mai scurtă; recomandările actuale ale experților susțin ridicarea izolării la majoritatea pacienților la 10 zile de la debutul simptomelor, dacă febra a fost absentă timp de cel puțin 24 de ore (fără utilizarea de agenți antipiretici) și dacă alte simptome au scăzut.17-19
Manifestări clinice
Spectrul clinic al infecției cu SARS-CoV-2 variază de la infecția asimptomatică la boala critică. În rândul pacienților care sunt simptomatici, perioada mediană de incubație este de aproximativ 4 până la 5 zile, iar 97,5% prezintă simptome în termen de 11,5 zile de la infectare.20 Simptomele pot include febră, tuse, dureri de gât, stare de rău și mialgie. Unii pacienți prezintă simptome gastrointestinale, inclusiv anorexie, greață și diaree.21,22 Anosmia și ageuzia au fost raportate la până la 68% dintre pacienți și sunt mai frecvente la femei decât la bărbați.23 În unele serii de pacienți spitalizați, dificultatea de respirație a apărut la o mediană de 5 până la 8 zile de la debutul simptomelor inițiale21,24; apariția acesteia este sugestivă pentru agravarea bolii.
Tabelul 1.
Tabel 1. Factori de risc pentru covidență severă-19.
Factorii de risc pentru complicațiile Covid-19 includ vârsta înaintată, bolile cardiovasculare, bolile pulmonare cronice, diabetul și obezitatea (tabelul 1).24,26-29 Nu este clar dacă alte afecțiuni (de ex, infecția necontrolată cu virusul imunodeficienței umane sau utilizarea medicamentelor imunosupresoare) conferă un risc crescut de complicații, dar, deoarece aceste afecțiuni pot fi asociate cu rezultate mai proaste după infecția cu alți agenți patogeni respiratori, este justificată monitorizarea atentă a pacienților cu Covid-19 care au aceste afecțiuni.
Constatările de laborator la pacienții spitalizați pot include limfopenie și niveluri ridicate ale d-dimerului, lactat dehidrogenazei, proteinei C reactive și feritinei. La prezentare, nivelul procalcitoninei este de obicei normal. Rezultatele asociate cu rezultate slabe includ o creștere a numărului de celule albe cu limfopenie, un timp de protrombină prelungit și niveluri ridicate ale enzimelor hepatice, ale lactat dehidrogenazei, ale d-dimerului, ale interleukinei-6, ale proteinei C reactive și ale procalcitoninei.21,27,30-32 Atunci când sunt prezente anomalii la imagistică, constatările tipice sunt opacifieri de sticlă mată sau consolidare.33
Diagnostic
Testarea de diagnostic pentru identificarea persoanelor infectate în prezent cu SARS-CoV-2 implică, de obicei, detectarea acidului nucleic SARS-CoV-2 prin intermediul unui test PCR. Chiar înainte și la scurt timp după debutul simptomelor, sensibilitatea testării PCR a tampoanelor nazofaringiene este ridicată.34 Dacă testarea este negativă la o persoană suspectă de Covid-19, se recomandă repetarea testării.35 Specificitatea majorității testelor PCR pentru SARS-CoV-2 este de aproape 100%, atâta timp cât nu are loc o contaminare încrucișată în timpul procesării specimenelor.
Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) a emis autorizații de utilizare în regim de urgență (EUA) pentru teste PCR comerciale validate pentru utilizarea cu mai multe tipuri de specimene, inclusiv tampoane nazofaringiene, orofaringiene, precum și tampoane de la mijlocul-turbinei și din naosul anterior (nazal), precum și cel mai recent tip de specimen validat, saliva.36 (La NEJM.org este disponibil un videoclip care demonstrează cum se obține o probă de tampon nazofaringian). FDA EUA permite recoltarea de către pacient a unui specimen din nasul anterior cu observarea de către un lucrător din domeniul sănătății,37 ceea ce poate reduce expunerile pentru lucrătorii din domeniul sănătății. Colectarea pacientului la domiciliu cu expediere la un laborator s-a dovedit a fi sigură și eficientă, dar accesul este limitat în Statele Unite.38 Testarea probelor din tractul respirator inferior poate avea o sensibilitate mai mare decât testarea tampoanelor nazofaringiene.16
FDA a acordat, de asemenea, EUA pentru testarea rapidă a antigenului pentru identificarea SARS-CoV-2 într-un tampon nazofaringian sau nazal. Testele antigenice sunt, în general, mai puțin sensibile decât testele PCR cu transcriptază inversă, dar sunt mai puțin costisitoare și pot fi utilizate la punctul de îngrijire, cu rezultate în 15 minute. Acestea pot fi deosebit de utile atunci când este esențial un răspuns rapid, cum ar fi în mediile de tip congregație cu risc ridicat.39
În plus, au fost emise EUA pentru mai multe teste serologice pentru SARS-CoV-2. Testele măsoară diferite imunoglobuline și detectează anticorpi împotriva diferiților antigeni virali cu ajutorul unor metode analitice diferite, astfel încât compararea directă a testelor este dificilă. Anticorpii anti-SARS-CoV-2 sunt detectabili la majoritatea pacienților la 14 zile sau mai mult de la apariția simptomelor.40 Utilizarea lor în diagnosticare este, în general, rezervată persoanelor suspecte de Covid-19, dar care au teste PCR negative și la care simptomele au început cu cel puțin 14 zile mai devreme. Testarea anticorpilor după 2 săptămâni poate fi, de asemenea, luată în considerare atunci când există un motiv clinic sau epidemiologic pentru detectarea unei infecții anterioare, cum ar fi sero-supravegherea. Deoarece nivelurile de anticorpi pot scădea în timp, iar corelațiile imunității nu sunt încă cunoscute, rezultatele testelor serologice nu pot informa în prezent dacă o persoană este protejată împotriva reinfectării.40
Evaluare
Figura 1.
Figura 1. Caracteristicile, diagnosticul și managementul Covid-19 în funcție de stadiul sau severitatea bolii.
Adaptat de la Gandhi.41 Potrivit Centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor, „Testarea de diagnostic pentru SARS-CoV-2 are ca scop identificarea infecției actuale la persoane și se efectuează atunci când o persoană prezintă semne sau simptome compatibile cu Covid-19 sau atunci când o persoană este asimptomatică, dar are o expunere recentă cunoscută sau suspectată la SARS-CoV-2.”. Testul de depistare a SARS-CoV-2 este destinat să identifice persoanele infectate care sunt asimptomatice și care nu au o expunere cunoscută sau suspectată la SARS-CoV-2. Testarea de screening se efectuează pentru a identifica persoanele care pot fi contagioase, astfel încât să se poată lua măsuri pentru a preveni transmiterea ulterioară. „39
Evaluarea Covid-19 este ghidată de gravitatea bolii (Figura 1). Conform datelor din China, 81% dintre persoanele cu Covid-19 prezentau o boală ușoară sau moderată (inclusiv persoane fără pneumonie și persoane cu pneumonie ușoară), 14% prezentau o boală severă, iar 5% prezentau o boală critică.42
Pacienții care prezintă semne și simptome ușoare nu au, în general, nevoie de o evaluare suplimentară. Cu toate acestea, unii pacienți care au inițial simptome ușoare vor avea ulterior o deteriorare clinică precipitată care apare la aproximativ 1 săptămână de la debutul simptomelor.24,26 La pacienții care prezintă factori de risc pentru boala severă (tabelul 1), se justifică o monitorizare atentă a progresiei clinice, cu un prag scăzut pentru evaluarea suplimentară.
Dacă apar simptome noi sau se agravează (de exemplu, dispnee) la pacienții cu boală inițial ușoară, se justifică o evaluare suplimentară. Trebuie efectuată o examinare fizică pentru a evalua tahipnee, hipoxemie și constatări pulmonare anormale. În plus, trebuie efectuate teste pentru depistarea altor agenți patogeni (de exemplu, virusul gripal, în funcție de sezon, și alte virusuri respiratorii), dacă sunt disponibile, și trebuie să se facă imagistică toracică.
Semnele distinctive ale bolii moderate sunt prezența dovezilor clinice sau radiografice ale bolii tractului respirator inferior, dar cu o saturație a oxigenului în sânge de 94% sau mai mare în timp ce pacientul respiră aer ambiental. Indicatorii de boală severă sunt tahipnee marcată (frecvență respiratorie, ≥30 respirații pe minut), hipoxemie (saturație de oxigen, ≤93%; raportul dintre presiunea parțială a oxigenului arterial și fracția de oxigen inspirat, <300) și infiltrate pulmonare (>50% din câmpul pulmonar implicat în decurs de 24 până la 48 de ore).42
Testările de laborator la pacienții spitalizați trebuie să includă o hemogramă completă și un panel metabolic complet. În cele mai multe cazuri, și mai ales dacă se ia în considerare un medicament care afectează intervalul QT corectat (QTc), trebuie obținută o electrocardiogramă de bază.
Radiografia toracică este de obicei metoda imagistică inițială. Unele centre folosesc, de asemenea, ultrasonografia pulmonară. Colegiul American de Radiologie (American College of Radiology) recomandă împotriva utilizării tomografiei computerizate ca screening sau studiu imagistic inițial pentru a diagnostica Covid-19, îndemnând ca aceasta să fie utilizată „cu moderație” și numai la pacienții spitalizați atunci când există indicații specifice.43
Testele suplimentare care sunt uneori efectuate includ studii de coagulare (de ex, măsurarea d-dimerilor) și teste pentru markerii inflamatori (de exemplu, proteina C reactivă și feritina), lactat dehidrogenază, creatin kinaza și procalcitonina.
Managementul Covid-19
Pacienții care au o boală ușoară se recuperează de obicei la domiciliu, cu îngrijire de susținere și izolare. Poate fi util ca persoanele care prezintă un risc ridicat de complicații să aibă un pulsoximetru pentru autocontrolul saturației de oxigen.
Pacienții care au boală moderată trebuie monitorizați îndeaproape și uneori spitalizați; cei cu boală severă trebuie spitalizați. Dacă există dovezi clinice de pneumonie bacteriană, terapia antibacteriană empirică este rezonabilă, dar trebuie întreruptă cât mai curând posibil. Tratamentul empiric pentru gripă poate fi luat în considerare atunci când are loc transmiterea gripei sezoniere până când se cunosc rezultatele testelor specifice.
Tratamentul Covid-19 depinde de stadiul și de severitatea bolii (figura 1).41 Deoarece replicarea SARS-CoV-2 este cea mai mare chiar înainte sau la scurt timp după apariția simptomelor, medicamentele antivirale (de exemplu, remdesivir și tratamentele pe bază de anticorpi) sunt probabil să fie cele mai eficiente atunci când sunt utilizate devreme. Mai târziu în boală, se crede că o stare hiperinflamatorie și coagulopatia duc la complicații clinice; în acest stadiu, medicamentele antiinflamatorii, imunomodulatoarele, anticoagulantele sau o combinație a acestor tratamente pot fi mai eficiente decât agenții antivirali. Nu există tratamente aprobate pentru Covid-19, dar unele medicamente s-au dovedit a fi benefice.
Hidroxiclorochina și clorochina cu sau fără azitromicină
Clorochina și hidroxiclorochina au activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, probabil prin blocarea transportului endosomal.44 Rezultatele studiilor observaționale cu un singur grup și ale unor mici studii randomizate au condus la un interes inițial pentru hidroxiclorochină în tratamentul Covid-19, dar studiile randomizate ulterioare nu au arătat niciun beneficiu. Studiul Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) a arătat că, în comparație cu îngrijirea standard, hidroxiclorochina nu a scăzut mortalitatea în rândul pacienților spitalizați.45 Într-un alt studiu randomizat care a implicat pacienți spitalizați cu Covid-19 ușor-moderat, hidroxiclorochina cu sau fără azitromicină nu a îmbunătățit rezultatele clinice.46 Mai mult, nu s-a observat niciun beneficiu cu hidroxiclorochina în studiile randomizate care au implicat pacienți ambulatoriali cu Covid-1947,48 sau pacienți care au avut o expunere recentă la SARS-CoV-2 (cu hidroxiclorochina utilizată ca profilaxie postexpunere).49,50 Orientările actuale recomandă ca hidroxiclorochina să nu fie utilizată în afara studiilor clinice pentru tratamentul pacienților cu Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, un inhibitor al ARN-ARN polimerazei ARN-dependente, are activitate împotriva SARS-CoV-2 in vitro53 și la animale.54 În raportul final al studiului Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1)55 , care a implicat pacienți spitalizați cu dovezi de infecție a tractului respirator inferior, cei repartizați aleatoriu să primească 10 zile de remdesivir intravenos s-au recuperat mai rapid decât cei repartizați să primească placebo (timpul median de recuperare, 10 față de 15 zile); estimările de mortalitate până în ziua 29 au fost de 11,4% și, respectiv, 15,2% (raport de risc, 0,73; interval de încredere de 95%, 0,52 până la 1,03). Într-un alt studiu, rezultatele clinice cu 5 zile de remdesivir au fost similare cu cele cu 10 zile de remdesivir.56 Într-un studiu deschis, randomizat, care a implicat pacienți spitalizați cu Covid-19 moderat (cu infiltrate pulmonare și o saturație a oxigenului ≥94%), starea clinică a fost mai bună cu 5 zile de remdesivir (dar nu și cu 10 zile de remdesivir) decât cu tratamentul standard, dar beneficiul a fost mic și de o importanță clinică incertă.57 FDA a emis un EUA pentru remdesivir pentru pacienții spitalizați cu Covid-19.58 Ghidurile recomandă remdesivir pentru tratamentul pacienților spitalizați cu Covid-19 sever, dar consideră că datele sunt insuficiente pentru a recomanda sau nu utilizarea de rutină a acestui medicament pentru boala moderată.51,52 Deciziile privind utilizarea remdesivirului la pacienții spitalizați cu boală moderată trebuie să fie individualizate și să se bazeze pe judecata privind riscul de deteriorare clinică.
Plasma de convalescență și anticorpii monoclonali
Studii randomizate de mici dimensiuni cu plasmă de convalescență obținută de la persoane care s-au recuperat de la Covid-19 nu au arătat un beneficiu clar.59 Datele obținute de la pacienții cu Covid-19 care au fost înscriși într-un program amplu de acces extins pentru plasma de convalescență din Statele Unite au sugerat că mortalitatea ar putea fi mai mică în cazul primirii de plasmă cu un titru ridicat de anticorpi decât în cazul primirii de plasmă cu un titru scăzut de anticorpi; datele au sugerat, de asemenea, că mortalitatea ar putea fi mai mică atunci când plasma este administrată în termen de 3 zile de la diagnosticare decât atunci când plasma este administrată la mai mult de 3 zile de la diagnosticare.60,61 Interpretarea acestor date este complicată de lipsa unui grup de control netratat și de posibilitatea unei confuzii sau a unui efect dăunător al primirii de plasmă cu un titru scăzut de anticorpi. National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 și FDA, care a emis un EUA pentru plasma de convalescență în august 2020,60 subliniază faptul că plasma de convalescență nu reprezintă standardul de tratament pentru tratamentul Covid-19. Trebuie finalizate studiile randomizate în curs de desfășurare pentru a determina rolul plasmei de convalescență.
Anticorpii monoclonali direcționați împotriva proteinei spike a SARS-CoV-2 sunt în curs de evaluare în cadrul unor studii randomizate ca tratament pentru persoanele cu Covid-19 ușoară sau moderată și ca profilaxie pentru contacții casnici ai persoanelor cu Covid-19. Datele publicate nu sunt încă disponibile pentru a informa practica clinică.
Glucocorticoizi
Din cauza preocupărilor legate de faptul că o stare hiperinflamatorie poate determina manifestările severe ale Covid-19, terapiile imunomodulatoare au fost sau sunt în curs de investigare. În cadrul studiului RECOVERY, dexametazona a redus mortalitatea în rândul pacienților spitalizați cu Covid-19, dar beneficiul a fost limitat la pacienții care au primit oxigen suplimentar și a fost mai mare în rândul pacienților care au fost supuși ventilației mecanice62. Dexametazona nu a îmbunătățit rezultatele și este posibil să fi cauzat daune în rândul pacienților care nu au primit oxigen suplimentar și, prin urmare, nu este recomandată pentru tratamentul Covid-19 ușor sau moderat.
Utilizarea medicamentelor concomitente la persoanele cu Covid-19
Pentru că SARS-CoV-2 pătrunde în celulele umane prin intermediul receptorului ACE2,3 s-au ridicat întrebări cu privire la faptul dacă utilizarea inhibitorilor ACE sau a blocantelor receptorilor de angiotensină (ARB) – care pot crește nivelul ACE2 – ar putea afecta evoluția Covid-19.63 Cu toate acestea, studiile observaționale de mari dimensiuni nu au arătat o asociere cu un risc crescut,64 iar pacienții care primesc inhibitori ECA sau BRA pentru o altă indicație nu ar trebui să întrerupă administrarea acestor agenți, chiar dacă au Covid-19.63,65 În plus, mai multe organizații cu autoritate au remarcat absența datelor clinice care să susțină o potențială îngrijorare cu privire la utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții cu Covid-19,66 iar rezultatele unui studiu de cohortă au fost liniștitoare.67
Control și prevenire a infecțiilor
Tabelul 2.
Tabel 2. Transmiterea SARS-CoV-2 în funcție de stadiul de infecție.
Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie protejați împotriva dobândirii SARS-CoV-2 atunci când furnizează îngrijiri clinice (tabelul 2). Utilizarea telemedicinei atunci când este posibil, reducerea numărului de lucrători din domeniul sănătății care interacționează cu pacienții infectați, asigurarea unei ventilații adecvate și efectuarea unei curățenii asidue a mediului sunt esențiale. Echipamentul de protecție personală (PPE) utilizat în timpul îngrijirii pacienților cu Covid-19 cunoscut sau suspectat ar trebui să includă, cel puțin, un halat de izolare, mănuși, o mască pentru față și protecție pentru ochi (ochelari de protecție sau o mască de protecție). Utilizarea acestor măsuri de precauție împotriva picăturilor și a contactului pentru îngrijirea de rutină a pacienților cu Covid-19 pare a fi eficientă5,68 și este în concordanță cu orientările Organizației Mondiale a Sănătății (OMS)69; cu toate acestea, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) preferă utilizarea unui aparat de respirație (de obicei, un aparat de respirație cu filtru facial N95, o unitate de respirație cu purificare a aerului alimentată sau o unitate de respirație cu purificare a aerului izolată) în locul unei măști faciale70 , dar consideră că măștile faciale sunt acceptabile în cazul în care există un deficit de aprovizionare. CDC și OMS recomandă utilizarea unei protecții sporite pentru procedurile generatoare de aerosoli, inclusiv utilizarea unui aparat respirator și a unei camere de izolare a infecțiilor transmise prin aer. În locurile în care nu este disponibilă o protecție sporită, ar trebui evitată, atunci când este posibil, utilizarea nebulizatoarelor și a altor proceduri generatoare de aerosoli. În contextul pandemiei în curs de desfășurare, posibilitatea transmiterii în absența simptomelor susține utilizarea universală a măștilor și a protecției oculare pentru toate întâlnirile cu pacienții.7,71
Sunt necesare strategii care să faciliteze prevenirea și controlul infecțiilor pentru persoanele cu locuințe instabile sau pentru persoanele care trăiesc în spații aglomerate sau în medii aglomerate, unde distanțarea fizică este inconsecventă sau imposibilă (de exemplu, cămine, închisori, penitenciare, centre de detenție, centre de îngrijire pe termen lung și centre de sănătate comportamentală).
.