Trial Design and Oversight
În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, am comparat pregabalina cu placebo pentru tratamentul sciaticii. Studiul a fost efectuat în conformitate cu liniile directoare Consolidated Standards of Reporting Trials.19 Protocolul studiului20 și planul de analiză statistică21 au fost publicate anterior și sunt disponibile împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Aprobarea etică a studiului a fost acordată de Comitetul de etică pentru cercetare umană al Universității din Sydney. Autorii garantează pentru acuratețea și caracterul complet al datelor și pentru fidelitatea studiului față de protocol. Studiul a fost inițiat de către cercetători și a fost finanțat de National Health and Medical Research Council of Australia. Pfizer Australia a furnizat gratuit capsulele de pregabalină și capsulele placebo corespunzătoare și a revizuit manuscrisul înainte ca acesta să fie trimis; Pfizer Australia nu a avut nicio altă implicare în desfășurarea sau raportarea studiului. Investigatorii au păstrat o autonomie deplină în ceea ce privește proiectarea, desfășurarea și raportarea studiului.
Eligibilitate și recrutare
Pacienții care au vizitat un clinician al studiului în calitate de pacient ambulatoriu în New South Wales, Australia, pentru sciatică moderată până la severă au fost luați în considerare pentru recrutarea studiului. Potențialii participanți puteau fi, de asemenea, examinați de către clinicieni care nu erau implicați în studiu (de exemplu, fizioterapeuți) și ar fi fost apoi trimiși la un clinician al studiului. Sciatica a fost definită în acest studiu ca fiind o durere care radiază într-un picior sub genunchi, însoțită de afectarea rădăcinilor nervoase sau a nervilor spinali, după cum indică prezența a cel puțin uneia dintre următoarele caracteristici clinice: durere dermatomală la nivelul picioarelor, slăbiciune miotomică, deficite senzoriale sau diminuarea reflexelor, după cum a stabilit medicul clinician al studiului. Criteriile de eligibilitate au inclus, de asemenea, un episod actual de sciatică care a fost prezent timp de cel puțin o săptămână și cel mult un an, dureri de picior care au avut o intensitate cel puțin moderată sau care au dus la o interferență cel puțin moderată cu activitățile zilnice în timpul săptămânii precedente (măsurate prin modificări ale itemilor 7 și 8 din Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), o vârstă de cel puțin 18 ani și fie o înțelegere adecvată a limbii engleze, fie disponibilitatea serviciilor de interpretare pentru ca participantul să poată finaliza studiul.
Pacienții au fost excluși de la participarea la studiu dacă prezentau o afecțiune patologică gravă cunoscută sau suspectată a coloanei vertebrale (de ex, sindromul cauda equina); dacă erau însărcinați, alăptau sau plănuiau să conceapă (bărbați și femei) în timpul primelor 8 săptămâni ale studiului; dacă aveau în vedere sau plănuiau să fie supuși unei intervenții chirurgicale la nivelul coloanei vertebrale sau altor proceduri intervenționale (de ex, o injecție cu glucocorticoizi) pentru sciatică în timpul primelor 8 săptămâni ale studiului; dacă aveau contraindicații la pregabalină; dacă luau medicamente pentru dureri neuropatice, medicamente antiepileptice, medicamente antidepresive sau medicamente sedative și nu puteau înceta să ia astfel de medicamente; sau dacă aveau depresie severă sau gânduri suicidare (un scor ≥20 la Chestionarul de sănătate al pacientului 23 sau un scor de 2 sau 3 la întrebarea 9 din chestionar). Clinicienii instruiți în cadrul studiului au explicat studiul fiecărui pacient, au obținut consimțământul în cunoștință de cauză în scris de la fiecare pacient, au informat echipa de cercetare că pacienții au fost înrolați și au furnizat pregabalină sau placebo pacientului.
Randomizarea și orbirea
Schema de randomizare a fost generată de un investigator independent prin intermediul unei secvențe de numere aleatoare derivate de pe calculator. Capsulele de pregabalină și capsulele placebo corespunzătoare au fost ambalate în recipiente albe, opace, sigilate la o farmacie centrală în conformitate cu programul de randomizare și au fost apoi furnizate medicilor din cadrul studiului. Tot personalul de cercetare, statisticienii, medicii clinici ai studiului și pacienții nu au fost la curent cu atribuirea grupurilor de studiu în timpul recrutării, colectării datelor și analizei.
Regimul și procedurile studiului
Regimul studiului a constat în pregabalină sau placebo, precum și în sfaturi medicale (de ex, sfaturi pentru pacienți de a evita repausul la pat și de a rămâne activi și reasigurări cu privire la cauza simptomelor și la faptul că simptomele se diminuează de obicei în timp).24 Fiecare pacient a primit până la nouă consultații săptămânale cu medicul clinician al studiului pentru a începe să ia regimul atribuit, pentru a monitoriza progresul și pentru a ajusta doza de pregabalină sau placebo pe parcursul primelor 8 săptămâni ale studiului. Doza inițială a fost de 150 mg de pregabalină pe zi (75 mg de două ori pe zi) sau placebo corespunzător. Doza a fost ajustată până la un maxim de 600 mg pe zi (300 mg de două ori pe zi), în funcție de evoluția pacientului și de efectele secundare la fiecare nivel de doză, așa cum au fost evaluate de către medicul clinician al studiului. În cadrul regimului standard al studiului, doza a fost crescută în fiecare săptămână timp de 3 săptămâni, de la doza inițială de 150 mg pe zi la 300 mg pe zi, apoi la 450 mg pe zi și apoi la o fază de menținere care a fost inițiată la o doză de 600 mg pe zi timp de 4 săptămâni; ulterior, în decurs de 1 săptămână, doza a fost redusă treptat și regimul a fost întrerupt. În cazul în care s-a raportat o scădere adecvată a durerii de picior (de exemplu, durere de picior evaluată ca fiind 0 sau 1 timp de cel puțin 72 de ore) înainte de încheierea perioadei de 8 săptămâni, scăderea dozei până la încetarea ulterioară a regimului de studiu ar putea avea loc mai devreme.
Pacienții ar putea primi îngrijiri medicale suplimentare dacă acestea au fost considerate adecvate de către medicul clinician al studiului. Aceste îngrijiri ar putea include terapii fizice și ar putea include, de asemenea, alte medicamente analgezice (cu excepția agenților analgezici adjuvanți), care, în mod ideal, ar fi fost prescrise în conformitate cu scara de durere a Organizației Mondiale a Sănătății.25 Clinicienii din cadrul trialului au fost rugați să nu prescrie anumite medicamente (medicamente antiepileptice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei, antidepresive triciclice, lidocaină topică și benzodiazepine) sau să programeze proceduri intervenționale. În cazul în care utilizarea unor astfel de medicamente sau proceduri a fost inevitabilă, pacienților li s-a permis să nu mai ia pregabalină sau placebo, dar au putut rămâne în cadrul studiului.
Rezultate și culegere de date
Rezultatul primar a fost scorul mediu al intensității durerii la nivelul picioarelor pe parcursul ultimelor 24 de ore (pe o scală numerică de evaluare a durerii de la 0 la 10, 0 indicând lipsa durerii și 10 cea mai mare durere posibilă; diferența importantă din punct de vedere clinic, 1,5 puncte), evaluată la 8 săptămâni; scorul intensității durerii la nivelul picioarelor a fost, de asemenea, evaluat la săptămâna 52, un punct de timp secundar pentru rezultatul primar. Rezultatele secundare au fost gradul de dizabilitate, măsurat pe baza chestionarului Roland Disability Questionnaire for Sciatica (scorurile variază de la 0 la 23, scorurile mai mari indicând o dizabilitate mai mare; diferență importantă din punct de vedere clinic, 3 puncte), intensitatea durerii de spate (pe o scală de la 0 la 10, scorurile mai mari indicând o durere mai mare), efectul global perceput (simptomele actuale în comparație cu cele inițiale, pe o scală de la -5 la 0 , la +5 ), calitatea vieții măsurată cu ajutorul Short Form Health Survey 12, versiunea 2 (pe o scală de la 0 la 100, scorurile mai mari indicând o calitate mai bună a vieții), absenteismul la locul de muncă și utilizarea asistenței medicale (i.e., utilizarea serviciilor de sănătate și a medicamentelor).
Au fost colectate date privind evenimentele adverse grave și evenimentele adverse. Un eveniment advers grav a fost definit ca orice eveniment sau reacție adversă, indiferent de cauzalitate, care a dus la deces, a pus viața în pericol, a necesitat spitalizare sau a fost considerat un eveniment medical important. Alte date care au fost colectate au inclus informații demografice de bază, scorul PainDETECT pentru depistarea durerii neuropatice,26 satisfacția față de regimul de studiu, aderența la dozele prescrise ale regimului de studiu și conștientizarea repartizării grupului de studiu (pacienții au fost rugați să raporteze grupul de studiu la care credeau că au fost repartizați). Rezultatele au fost evaluate la săptămânile 2, 4, 8 (momentul principal al rezultatului primar), 12, 26 și 52 (momentul secundar al rezultatului primar) fie prin intermediul contactului telefonic cu pacienții de către cercetătorii instruiți ai studiului, fie prin intermediul unor chestionare care au fost completate de către pacienți direct prin intermediul unei baze de date online securizate.
Analiză statistică
Am stabilit că ar fi necesar un eșantion minim de 204 pacienți (102 per grup) pentru a oferi studiului o putere de 90% pentru a detecta o diferență între grupuri, importantă din punct de vedere clinic, de 1,5 puncte în scorul de intensitate a durerii la picior pe scala numerică de evaluare a durerii în 10 puncte la săptămâna 8 și pentru a detecta o diferență între grupuri, importantă din punct de vedere clinic, de 3 puncte din 23 în gradul de dizabilitate pe chestionarul Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 la săptămâna 8. Ipotezele pentru scorul de intensitate a durerii la nivelul picioarelor și gradul de dizabilitate au inclus un nivel alfa bilateral de 0,05 și o deviație standard medie de 2,5 puncte.27 Dimensiunea estimată a eșantionului ar permite, de asemenea, o rată de retragere de 10 % și o rată de nerespectare a regimului de studiu de 20 %.
Analizele au fost efectuate în mod independent de către doi statisticieni prin intermediul atribuirii de grupuri fictive și s-au bazat pe principiul intenției de a trata. Valorile P bilaterale mai mici de 0,05 au fost considerate a indica semnificație statistică. Rezultatul primar a fost analizat cu ajutorul modelelor mixte liniare cu măsurători repetate care au inclus toate scorurile de durere la nivelul picioarelor care au fost raportate după randomizare, cu scorul inițial de durere la nivelul picioarelor și durata durerii la nivelul picioarelor ca și covariate. Diferențele medii ajustate au fost testate la săptămâna 8 (momentul primar pentru rezultatul primar) și la săptămâna 52 (momentul secundar pentru rezultatul primar). Corelațiile în interiorul pacientului au fost modelate cu ajutorul unei matrice de covarianță cu simetrie compusă. Analize similare au fost aplicate la rezultatele secundare privind gradul de invaliditate, intensitatea durerii de spate, efectul global perceput și calitatea vieții. Mediile și abaterile standard neajustate au fost calculate pentru rezultatul primar și pentru rezultatele secundare ale gradului de invaliditate, intensității durerii de spate, efectului global perceput și calității vieții.
Absenteismul la locul de muncă și utilizarea asistenței medicale au fost calculate ca număr cumulativ de ore și, respectiv, număr cumulativ de servicii medicale raportate, între momentul inițial și săptămâna 52, și au fost analizate prin intermediul analizei de covarianță, cu ajustare pentru durata durerii de picior la momentul inițial. Utilizarea medicamentelor (cu excepția regimului de studiu) a fost calculată ca procent de pacienți care au fost raportați ca luând cel puțin un medicament pentru durerea de picior și a fost comparată între grupurile de studiu cu ajutorul testului exact al lui Fisher. Numărul și incidența evenimentelor adverse grave și a evenimentelor adverse au fost raportate în mod descriptiv, iar procentele de pacienți din fiecare grup de studiu care au avut cel puțin un eveniment au fost comparate cu ajutorul testului exact Fisher. Caracteristicile demografice și clinice la momentul inițial, aderența la regimul de studiu, evaluarea gradului de conștientizare a atribuirii grupului de studiu și satisfacția față de regimul de studiu au fost raportate descriptiv. Nu au fost necesare imputări multiple deoarece mai puțin de 10% din datele privind rezultatele primare lipseau.
Analizele de sensibilitate ale rezultatelor primare și ale rezultatelor secundare (gradul de invaliditate, intensitatea durerii de spate, efectul global perceput și calitatea vieții) au fost efectuate prin intermediul modelelor liniare cu măsurători repetate cu utilizarea simetriei compuse eterogene și a covarianței puterii spațiale. A fost efectuată o analiză de subgrup pentru a evalua dacă prezența caracteristicilor durerii neuropatice, care au fost identificate prin intermediul chestionarului PainDETECT la momentul inițial, a fost un modificator al efectului tratamentului. Metodele statistice aprofundate au fost prezentate în planul de analiză statistică publicat.21 Analizele post hoc au inclus adăugarea sexului ca și covariantă la modelul principal și analiza absenteismului la locul de muncă doar la acei pacienți care fuseseră angajați la momentul inițial. Analizele au fost efectuate cu ajutorul software-ului SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute).
.