Reducere deschisă și fixare internă versus ghipsare pentru fracturile foarte cominutive și intraarticulare ale radiusului distal (ORCHID): protocol pentru un studiu clinic multicentric randomizat

Design

Studiul ORCHID (Open Reduction and internal fixation versus Cast immobilization for Highly comminuted, Intra-articular fratures of the Distal radius) este un studiu pragmatic, multicentric RCT care are ca scop evaluarea diferențelor în ceea ce privește rezultatele centrate pe pacient între două opțiuni majore (i.e., placarea blocată volar versus reducerea închisă și stabilizarea în ghips) pentru tratarea fracturilor încheieturii mâinii la o populație în vârstă. 600 de pacienți vor fi recrutați în 15 spitale de diferite niveluri de îngrijire și cabinete private asociate din întreaga Germanie. Se așteaptă ca 150 de pacienți să fie recrutați în primul an de la inițierea tuturor centrelor, urmat de recrutarea a 300 și 150 de pacienți în anii următori.

Criterii de eligibilitate

Bărbații și femeile în vârstă de 65 de ani sau mai mult cu o fractură intraarticulară izolată, unilaterală, închisă, cominutivă, intraarticulară a radiusului distal (AO/OTA 23 C1, C2, C3), conform aprecierii chirurgului de gardă, sunt înrolați în studiu.

Pentru a evita clasificarea eronată a expunerii, toate radiografiile vor fi evaluate la nivel central și independent de către un chirurg ortoped și un radiolog. În caz de dezacord se va face o evaluare consensuală.

Numai pacienții cu un interval maxim de o săptămână între leziune și intervenție trebuie să fie incluși. Nu este permis niciun pretratament chirurgical specific (de exemplu, cablare K, fixare externă). Pacienții trebuie să fie capabili să înțeleagă semnificația procesului și consecințele acestuia. Consimțământul în cunoștință de cauză scris sau acordul verbal în prezența unui martor în cazul unei fracturi a mâinii dominante și al incapacității de a scrie este obligatoriu pentru includerea în studiu.

Pacienții vor fi excluși dacă chirurgul responsabil solicită un tratament chirurgical, în special în cazul fracturilor deschise sau al altor situații în care este încălcat principiul incertitudinii terapeutice (equipoise).

De asemenea, pacienții cu un risc ridicat de probleme anestezice (de ex, scorul de risc ASA > 3), infecție acută, obezitate extremă (de exemplu, IMC > 35 kg/m²), boli psihice sau complianță scăzută preconizată vor fi excluși de la participarea la studiu. Dacă pacienții emit o anumită preferință de tratament, aceștia vor fi, de asemenea, excluși.

Randomizare

După ce au fost de acord cu participarea la studiu, pacienții vor fi randomizați de către chirurgul responsabil la unul dintre brațele de tratament, folosind un instrument de randomizare bazat pe internet (http://www.randomizer.at). Randomizarea se realizează prin blocuri cu stratificare pentru centrele participante.

Intervenții

Pacienții trebuie să fie incluși numai dacă nu a existat un tratament prealabil specific (de exemplu, efectuat sau prescris de medic) în decurs de o săptămână după o expunere traumatică a încheieturii mâinii.

Toate fracturile vor fi inițial reduse sub control cu intensificator de imagine, urmate de stabilizare cu ghips (figura 2 și 3). Intervenția este efectuată de către chirurgul de gardă cu experiență dovedită în manevrele de reducere și ghipsare. Centrele pot urma tehnicile lor preferate de reducere și ghipsare și intervențiile stabilite la nivel local pentru gestionarea durerii (de exemplu, blocarea fracturii sau medicație intravenoasă pentru durere).

Tratament neoperator

Dacă este randomizat la tratament neoperator, tratamentul cu ghips va fi continuat timp de șase săptămâni. Odată ce tumefierea a scăzut, ghipsul cu atelă se transformă într-un ghips închis (ghips dur sau ghips ușor). Pacienții din brațul neoperator sunt, de obicei, tratați în ambulatoriu.

Tratament operativ

Dacă sunt randomizați pentru tratamentul operativ, pacienții vor fi internați în spital și operați cât mai devreme posibil, în funcție de condițiile locale ale țesuturilor, de hematom și tumefacție și de capacitatea pacientului de a fi anesteziat.

ORIF va fi efectuată printr-o abordare volară și folosind plăci de blocare stabile în unghi (figura 4, 5 și 6). Protocolul nu impune un anumit hardware. ORIF se efectuează sub anestezie plexică sau generală și sub ghidare fluoroscopică. Toți chirurgii care efectuează operația au o expertiză dovedită în ceea ce privește procedura și sunt familiarizați cu implanturile utilizate. Stabilizarea postoperatorie cu ghips a încheieturii mâinii nu poate depăși două săptămâni.

Măsuri de rezultat

Rezultat primar

Obiectivul primar al ORCHID este de a compara rezultatele raportate de pacienți, cum ar fi funcția, independența și calitatea vieții legate de sănătate, măsurate cu scorul componentei fizice (PCS) al Formularului scurt 36 (SF-36), după tratamentul operativ și neoperator al fracturilor cominutive ale încheieturii mâinii, mai degrabă decât măsurile de substituție (i.e.e., vindecarea radiografică).

Cortul Formular 36 (SF-36) este cel mai utilizat chestionar generic de evaluare a sănătății la nivel mondial. Validitatea și adecvarea sa pentru a descrie starea de bine într-o gamă largă de afecțiuni clinice din punctul de vedere al pacientului au fost studiate pe scară largă.

Rezultate secundare

Un alt instrument rapid și validat este EuroQol-5D (EQ-5D). Măsurătorile de utilitate pentru sănătate pot fi derivate cu ușurință din acest instrument, permițând efectuarea ulterioară a unor analize economice și de sănătate. Cu ajutorul EuroQol-5D pot fi comparate rezultatele celor două brațe de tratament și poate fi măsurată calitatea vieții legată de sănătate.

În plus față de formularele generice, chestionarul de 30 de itemi, autoraportat Disability of the Arm, Shoulder and Hand Score (DASH) va fi utilizat ca măsură a rezultatelor specifice bolii.

DASH a fost selectat ca instrument preferat pentru rezultatele specifice datorită experienței mai îndelungate acumulate cu acest instrument în Germania. Validarea inter-culturală a început încă din 2003 . DASH este instrumentul recomandat pentru evaluarea rezultatelor în ghidul clinic național pentru gestionarea fracturilor de radius distal http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/012-015.htm și prezintă proprietăți psihometrice comparabile cu Patient-Rated Wrist Evaluation PRWE în evaluarea recuperării după o fractură de radius distal.

Sf-36, DASH și EuroQol-5D sunt evaluate sub formă de chestionare completate de pacient cu ajutorul unei asistente medicale de studiu în timpul șederii în clinică sau la vizita în ambulatoriu.

Funcția încheieturii mâinii în ceea ce privește amplitudinea de mișcare (ROM) va fi măsurată cu ajutorul unui goniometru. În cele din urmă, ne vom ocupa de independența pacienților și de capacitatea de a face față activităților de zi cu zi, de admiterea la azilul de bătrâni și de nevoia de asistență în activitățile de zi cu zi, precum și de mortalitate. Complicațiile (de ex, pierderea reducerii, eșecul și deplasarea hardware-ului, probleme de vindecare a rănilor, infecții, revizuiri, afectare neurologică, ulcerații de presiune și altele), precum și evenimentele adverse grave (SAE) vor fi înregistrate pe tot parcursul studiului și evaluate periodic de către un Comitet de monitorizare a siguranței datelor (DSMB).

Evaluare și urmărire

Evaluarea clinică și documentația studiului constă în șase vizite: linia de bază (V1), intervenția (V2) și patru examinări de urmărire postoperatorie care se încheie cu V6 după 12 luni (a se vedea rezumatul din tabelul 1).

V1 – examinare inițială și randomizare

După verificarea radiologică a tipului de fractură adecvat, criteriile de eligibilitate sunt verificate la vizita inițială și la cea de intrare în studiu. Obiectivele și procedurile studiului sunt explicate pacienților de către investigatorii locali responsabili cu ajutorul unui pliant. Se obține consimțământul în cunoștință de cauză, iar participantul la studiu este repartizat aleatoriu la nivel central la tratament operator sau conservator. La acest moment se înregistrează datele demografice de bază, comorbiditatea și istoricul de medicație în ceea ce privește căderile și fracturile, teama de cădere și diagnosticul de osteoporoză. Căderile, căderile de fracturi și teama de cădere sunt variabile asociate cu un prognostic în general mai slab, inclusiv cu o mortalitate mai mare, și factori de predicție a viitoarelor căderi la pacienții vârstnici fragili .

V2 – tratament

Această vizită are ca scop descrierea procedurilor individuale și a complicațiilor legate de procedură (a se vedea intervențiile). În ambele brațe de tratament, intervenția este efectuată de către chirurgul responsabil.

V3 – una până la șase zile după intervenție

Se fac radiografii pentru a evalua calitatea reducerii (înclinația radială, înclinația palmară, lungimea cubitală, precum și poziționarea adecvată a hardware-ului în brațul de studiu chirurgical). Pentru a obține informații cu privire la autoevaluarea independenței și a stării de bine înainte de evenimentul de fractură, se va interoga EuroQol-5D în acest moment. Anchetatorii sunt conștienți de limitările evaluării retrospective a calității vieții, dar consideră că o evaluare de bază este importantă pentru comparațiile longitudinale. Pentru a evita părtinirea cauzată de disconfort și durere în contextul fracturii acute, informațiile de bază sunt colectate după stabilizarea fracturii și un control suficient al durerii.

V4 – două săptămâni (± 3 zile) după intervenție

Controlul de două săptămâni este crucial pentru a decide dacă tratamentul conservator este susceptibil să conducă la o consolidare osoasă într-o poziție anatomică acceptabilă sau dacă se consideră necesară conversia la o fixare chirurgicală. Între V2 și V4, este permisă o altă încercare de reducere strânsă și ghipsare. Se înregistrează durata șederii în spital, complicațiile și SAE, precum și medicația concomitentă (pentru durere).

V5 – trei luni (± 7 zile) după intervenție

Pacienții sunt consultați în cadrul unei vizite în ambulatoriu și sunt examinați de către chirurgul responsabil. Radiografiile încheieturii mâinii sunt obținute după trei luni și vor fi examinate cu atenție pentru vindecare și aliniere. În afară de alte complicații locale, se evaluează semnele sindromului durerii regionale cronice (CRPS I) și se documentează numărul de cursuri de fizioterapie.

Sf-36, EQ-5D, DASH și amplitudinea de mișcare a încheieturii mâinii vor fi evaluate de către o asistentă medicală instruită în cadrul studiului pentru a limita părtinirea.

V6 – douăsprezece luni (± 1 lună) după intervenție, urmărirea finală

Pacienții sunt invitați la o vizită în ambulatoriu și sunt examinați de către chirurgul responsabil pentru urmărirea finală. Se obțin radiografii ale încheieturii mâinii, dacă chirurgul consideră necesar. Rezultatele suplimentare colectate de o asistentă medicală din cadrul studiului cuprind SF-36, EQ-5D, DASH și ROM al încheieturii mâinii, precum și complicațiile și SAE.

Dacă pacienții nu pot vizita centrul de studiu, se face o vizită la domiciliu de către o asistentă medicală instruită în cadrul studiului, care evaluează toate scorurile și efectuează examinarea fizică.

Figura 7 prezintă frecvența și domeniul de aplicare a vizitelor de studiu.

Observarea

Opțiunile de orbire a evaluatorilor de rezultate au fost discutate pe larg de către membrii comitetului director al studiului și ai consiliului consultativ metodologic. Membrii comitetului au fost de acord să nu se procedeze la nicio orbire, considerând că orbirea unui tratament neoperator (turnarea) față de o intervenție chirurgicală este destul de complexă și ar necesita timp, efort și cheltuieli. SF-36 va fi evaluat de un examinator independent după trei luni și un an, limitând gradul de părtinire a observatorului pentru acest criteriu de evaluare.

Analiză statistică

Dimensiunea eșantionului și calculul puterii

Dimensiunea eșantionului se bazează pe variabila principală de rezultat și pe analiza primară. În cadrul filialei germane a Proiectului internațional de evaluare a calității vieții (IQOLA), PCS-ul transformat liniar cu scorul T, ponderat cu factorul US, al scorului SF-36 de la 2525 de subiecți a arătat o medie de 50,6 cu o deviație standard de 9,8. Deviații standard de aproximativ 10 au fost observate și în studiile privind fracturile de cot .

Se pot găsi ipoteze diferite cu privire la diferențele minime relevante din punct de vedere clinic (MCRD) în scările SF-36. Cercetătorii ORCHID consideră că o MRCD de 8 puncte cu o deviație standard de 30 este relevantă din punct de vedere clinic. Pentru scala PCS cu o medie standardizată de 50 și o deviație standard de 10, acest lucru duce la o MCRD de 8/3 = 2,67 puncte. Această valoare este apropiată de propunerea MCRD a lui Walters de o diferență relevantă din punct de vedere clinic de 2,5. Conform unei alte abordări statistice, MCRD se calculează la 2,83, ținând cont de un coeficient de fiabilitate raportat de 0,92. Utilizând un MCRD mai conservator de 2,5 cu o deviație standard de 10, sunt necesari 2 × 252 = 504 pacienți pentru a detecta această diferență cu o putere de 80% și un alpha bilateral de 5% cu un test pentru medii în eșantioane independente.

Studiul ar trebui să aibă, de asemenea, o putere suficientă pentru analizele de sensibilitate cu populația per-protocol. Incluzând 15% abandonuri (adică pacienți decedați și pierderi la urmărire), este necesară o dimensiune totală a eșantionului de n = 600 de pacienți.

Analiză de date

Analiza de confirmare va fi efectuată pe baza unei populații cu intenție de tratament (ITT) și cu respectarea principiilor ITT. În acest protocol, aderăm la sensul original al analizei de intenție de tratament, și anume analizarea pacienților în funcție de repartizarea lor aleatorie, indiferent de tratamentul aplicat efectiv.

Analizele suplimentare vor fi efectuate pe populația per-protocol (de ex, pacienți repartizați la reducerea închisă, dar care trec la ORIF).

Statisticile descriptive pentru variabilele continue și scorurile includ numărul de observații care nu lipsesc, media, deviația standard, mediana, minimul și maximul, realizate pentru diferitele subgrupuri, precum și pentru grupurile de tratament și în ansamblu. Descrierea variabilelor categorice (ordinale sau nominale) include numărul și procentajul de pacienți care aparțin categoriilor relevante în grupul de studiu, precum și în fiecare grup de tratament.

Primul criteriu de evaluare a eficacității este scorul componentei fizice (PCS) din SF-36, determinat la 12 luni după randomizare. Ipoteza nulă biunivocă subiacentă este că ambele intervenții conduc la medii similare ale SF36-PCS în ambele grupuri de intervenție la 12 luni după randomizare.

H0: μ1 – μ2 = 0

Ipoteza alternativă este că oricare dintre intervenții este mai performantă decât cealaltă:

HA: μ1 – μ2 ≠ 0

Se va efectua o analiză de confirmare a intenției de a trata (test cu două fețe), incluzând toți pacienții ca fiind randomizați, asupra diferențelor medii ale valorilor SF36-PCS între cele două grupuri de tratament. Tehnicile de analiză a covarianței (ANCOVA) vor fi utilizate pentru a detecta posibilele efecte ale tratamentului, cu centrul de studiu, tipul de fractură și sexul ca factori și vârsta ca și covariate continue.

Punctele finale secundare vor fi analizate într-o manieră exploratorie, utilizând metode statistice adecvate bazate pe distribuția de bază a datelor. Se vor efectua analize de sensibilitate care vor include diferite populații (populație per-protocol, populație cu intenție de tratament, cu valori ale abandonului stabilite la cele mai slabe scoruri), metode statistice (metode neparametrice, analiza efectelor mixte ) și covariate.

Metode grafice, inclusiv diagrame de dispersie și diagrame de cutie, vor fi utilizate pentru a vizualiza posibilele corelații între variabilele continue și diferențele dintre grupurile de intervenție. Vom preciza în mod explicit numărătorii și numitorii în cazul datelor incomplete și se va încerca imputarea multiplă atunci când este solidă și necesară. Toate analizele vor utiliza SAS versiunea 9.1.

Abandonarea pacienților și încălcări ale protocolului

Pacienții pierduți la urmărire sau care părăsesc studiul mai devreme sunt documentați, inclusiv motivul abandonului. Se vor înregistra abaterile de la tehnica chirurgicală conform protocolului, de exemplu, placarea dorsală sau fixarea cu sârmă K-wire. Pacienții care trec de la un braț de tratament la altul, de exemplu, cei care au fost repartizați la ghipsare, dar sunt supuși unei ORIF secundare din cauza pierderii inacceptabile a reducerii, vor fi evaluați în conformitate cu ITT.

Siguranță

Se vor documenta toate evenimentele adverse (AE) din timpul perioadei de studiu. Ratele de complicații și de evenimente adverse grave (SAE) fac parte din analiza parametrilor secundari și vor fi monitorizate îndeaproape. Complicațiile așteptate în ambele grupuri de intervenție includ pierderea reducerii, deplasarea hardware-ului, eșecul hardware-ului, deficite senzomotorii, sindromul tunelului carpian, probleme de vindecare a rănilor, infecții superficiale și profunde, ulcerații cutanate de presiune, malunion, nonunion, intervenții chirurgicale de revizuire și CRPS.

Gradul de severitate al complicațiilor este clasificat în minore și majore și se evaluează cauzalitatea acestora cu intervenția din cadrul studiului. Complicațiile care duc la revizie chirurgicală, morbiditate importantă din punct de vedere clinic sau mortalitate sunt clasificate ca SAE. Toate SAE care apar în timpul perioadei de studiu (indiferent de asocierea lor cu intervenția din cadrul studiului) sunt clasificate în funcție de amploarea lor și de rezultatele lor.

A fost constituit un comitet de monitorizare și siguranță a datelor (DSMB) format din chirurgi traumatologi independenți și un statistician. Anual, membrilor consiliului li se furnizează date privind siguranța (frecvența și distribuția SAE) și vor oferi recomandări investigatorului principal și comitetului director pentru a decide cu privire la continuarea sau modificarea studiului.

Documentația studiului și colectarea datelor

Pentru documentare se vor folosi formulare de raportare a cazurilor (CRF) pe suport de hârtie. Înregistrările vor fi transferate într-un format electronic de către personal instruit, folosind o strategie de dublă introducere a datelor. Toate documentele sursă sunt disponibile în format electronic și pe hârtie.

Toate complicațiile și SAE sunt documentate pe o fișă specială de documentare. SAE vor fi raportate investigatorului principal în cel mai scurt timp posibil prin fax, cel târziu în termen de cinci zile.

Monitorizare

Pentru a asigura siguranța pacienților și integritatea datelor clinice, de exemplu, procedura corectă de consimțământ informat și evaluarea punctului final primar în conformitate cu protocolul studiului, sunt instituite proceduri de monitorizare clinică continuă. Monitorii clinici de la Centrul de coordonare a studiilor clinice (KKS), Heidelberg, Germania, vor prezenta tuturor centrelor procedurile și documentația studiului înainte de începerea studiului. Monitorizarea la fața locului în timpul studiului se va face prin vizite personale, în conformitate cu procedurile standard de operare ale KKS. Monitorii examinează, printre altele, înregistrările în formularele de raportare a cazurilor pe baza documentelor sursă. Prin urmare, fiecare investigator trebuie să permită accesul deplin al monitorilor la toate documentele esențiale și trebuie să le ofere monitorilor sprijinul necesar. În plus față de vizitele regulate la fața locului, sprijinul continuu este garantat prin comunicarea prin e-mail și telefonică între monitor și locul de desfășurare a studiului.

Siguranța datelor pacienților

Pe toată durata studiului, subiecții vor fi identificați exclusiv printr-un cod de identificare individuală. Formularele de raportare a cazurilor vor fi stocate în conformitate cu legile locale privind protecția datelor și vor fi tratate cu cea mai strictă confidențialitate. Reglementările corespunzătoare ale legislației locale privind datele vor fi îndeplinite în totalitate. Numai persoanele autorizate (de exemplu, monitorii clinici) vor avea acces la datele cu caracter personal. În timpul vizitelor la fața locului, monitoarele clinice vor inspecta datele referitoare la subiecți pentru a asigura respectarea legilor privind protecția datelor, precum și corectitudinea și caracterul complet al datelor.

Probleme etice

Procedurile stabilite în protocolul studiului, referitoare la desfășurarea, evaluarea și documentarea acestui studiu, sunt concepute pentru a se asigura că toate persoanele implicate în studiu respectă bunele practici clinice (BPC) și principiile etice descrise în Declarația de la Helsinki . Studiul se desfășoară în conformitate cu cerințele legale și de reglementare locale, deși Legea germană privind medicamentele și Legea privind dispozitivele medicale nu sunt aplicabile.

Înainte ca primul subiect să fie înrolat, toate cerințele etice și legale au fost îndeplinite prin aprobarea inclusiv fără rezerve de către consiliile de evaluare instituțională (IRB). Protocolul final al studiului și versiunea finală a formularului scris de consimțământ în cunoștință de cauză au fost aprobate de către comitetul de etică al Universității din Ulm, care este responsabil pentru cercetătorul principal. Evaluările critice ale riscurilor și beneficiilor au fost efectuate în prealabil de către experți medicali.

Investigatorul principal al fiecărui centru se asigură că toate persoanele care asistă la studiu sunt informate în mod adecvat cu privire la protocol, la tratamentele din cadrul studiului și la sarcinile și funcțiile lor legate de studiu.

Înainte de a fi înrolat în studiul clinic, fiecare subiect trebuie să își dea consimțământul de a participa după ce natura, domeniul de aplicare și posibilele consecințe ale studiului clinic i-au fost explicate într-o formă orală și scrisă inteligibilă. Subiectul trebuie să își dea consimțământul în scris sau oral în prezența unui martor independent înainte de randomizare.

Rezultatele studiului vor fi publicate în conformitate cu recomandările emise de rețeaua EQUATOR (Enhancing Quality and Transparency of Health Research), în special cu cea mai recentă versiune a declarației CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

.