PMC

Discuție

Cauzele cancerului glandei salivare nu au fost determinate. Mai mulți factori au fost sugerați din punct de vedere etiologic, inclusiv radiațiile ionizante cu toate cancerele salivare 13 și o predispoziție familială la cancerul de parotidă 14. Cu toate acestea, dovada de cauză și efect rămâne să fie stabilită în aceste asocieri postulate, iar etiologia majorității cancerelor glandelor salivare nu poate fi determinată. Am observat o incidență crescută a tumorilor primare secundare maligne provenite din epiteliile glandulare la pacienții cu o tumoră salivară primară. Merită subliniat faptul că pacienții noștri nu au dezvoltat o a doua tumoră primară în plămâni, ceea ce este o apariție tipică în cazul tumorilor maligne ale mucoaselor capului și gâtului 15-18. La 5/50 (10%) dintre pacienții noștri cu o tumoră malignă parotidiană primitivă (excluzând limfoamele), s-a înregistrat un istoric familial pozitiv pentru cancer gastric, care reprezintă de obicei 1,5% din toate tumorile maligne în populația generală din țările occidentale 19. Aceasta pare a fi o observație destul de frapantă, care necesită studii suplimentare pentru a fi confirmată, și poate indica factori predispozanți comuni pentru cancerul salivar și gastric. În seria noastră, este posibil ca tumorile maligne salivare să nu fi apărut în rândul rudelor pacienților, deoarece cancerul salivar este în ansamblu mult mai rar decât cancerul de stomac, chiar și la subiecții susceptibili; pe de altă parte, o predispoziție familială pentru cancerul gastric a fost, de mult timp, postulată 20 21.

Histologia tumorilor primare ale glandelor salivare variază considerabil. Dacă, pe de o parte, histotipurile benigne nu sunt la fel de numeroase și problemele histopatologice sunt mai puțin urgente, pe de altă parte, diagnosticul histologic al leziunilor maligne reprezintă un punct critic. Histotipurile maligne primare ale glandelor salivare au fost clasic subdivizate în grad înalt și grad scăzut, bazându-se în principal pe criteriul agresivității clinice. Unele histotipuri (cum ar fi carcinoamele mucoepidermoide) pot fi fie de grad înalt, fie de grad scăzut, în timp ce pentru altele gradul este întotdeauna același (carcinomul adenoid chistic este întotdeauna considerat de grad înalt). În seria descrisă de Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24, 6 histotipuri relativ frecvente au reprezentat mai mult de 95% din tumorile salivare maligne. Restul de 5% din tumorile maligne salivare primare pot fi considerate ca putând fi raportate la cel puțin alte 10 histotipuri epiteliale și la câteva mezenchimale, rare. Având în vedere incidența globală scăzută a cancerelor glandelor salivare, fiecare dintre aceste histotipuri este foarte rar și poate fi foarte dificil de diagnosticat pentru histopatolog, a cărui experiență în acest domeniu specific este adesea limitată. Distribuția diferitelor histotipuri întâlnite în seria de față prezintă diferențe marcante de incidență în comparație cu seria mare a MSKCC, precum și cu datele raportate în literatura de specialitate. Aceste diferențe pot fi de origine epidemiologică, dar pot fi, de asemenea, legate de lecturile diverșilor histopatologi; mai multe aspecte, cum ar fi dificultățile de diagnostic menționate mai sus și prognosticul neașteptat al CSC-urilor din seria noastră, care a fost mai rău decât cel al carcinoamelor adenoidocistice, ne-au determinat să emitem ipoteza că subiectivitatea examenelor histopatologice a jucat un rol fundamental. Din acest motiv, în urma înființării „Multidisciplinary Head and Neck Tumor Board”, în instituția noastră, în 2005, am început să supunem toate probele noastre (de glande salivare, precum și din celelalte localizări de la nivelul capului și gâtului) aceluiași histopatolog, care este interesat de starea patologică studiată și, în plus, fiind implicat în grupul nostru, dobândește rapid experiență. Un diagnostic histopatologic corect este fundamental și este adesea factorul limitativ în practica clinică, atât în ceea ce privește cel mai bun management, cât și pentru evaluarea rezultatelor tratamentului.

Parotida este singura glandă salivară cu ganglioni limfatici intraparenchimatoși (5 până la 7) care pot colecta celule metastatice; acești ganglioni din substanța glandei nu sunt ușor de palpat și devin vizibili numai atunci când sunt măriți de volum. Distincția lor de tumorile primare ale glandei parotide prin palpare sau prin imagistică poate fi dificilă. Masele cu o creștere agresivă pot fi, prin urmare, secundare, cel mai frecvent datorate metastazelor ganglionare de la carcinoame cutanate cu celule scuamoase (SCC) și melanoame 25, sau legate de tumori maligne hematologice și, în special, de limfoame. Au fost descrise, de asemenea, limfoame ale parotidei, care provin din țesutul limfatic difuz din interiorul glandei (limfoame extra-nodale), în special în boala Sjögren 26. Toate aceste tumori maligne nesalivare sunt adesea supuse unui tratament chirurgical primar ca și cum ar fi în primul rând salivare, deoarece poate fi imposibil să se definească un diagnostic înainte de raportul histologic pe proba chirurgicală atunci când istoricul clinic nu este clar. O anamneză adecvată este, prin urmare, fundamentală pentru a suspecta cel puțin că o masă parotidiană este secundară. Cu toate acestea, înainte de intervenția chirurgicală, este obligatoriu ca chirurgul să evalueze riscul de malignitate, deoarece acesta afectează prognosticul și, mai ales, atitudinea față de nervul facial, al cărui sacrificiu poate fi necesar în cazul neoplasmelor maligne solide. Prin urmare, o suspiciune de malignitate modifică consimțământul informat, evitând controversele juridice legate de așa-numitele surprize histologice. În opinia noastră, surprizele histologice ar trebui să fie extrem de rare: malignitatea poate fi aproape întotdeauna cel puțin suspectată, noi am avut doar 4 (aproximativ 6%) surprize histologice, fără suspiciune de malignitate înainte de operație, în 2 dintre aceste cazuri surpriza a fost intraoperatorie, cu dificultăți apărute în disecția nervului (care a fost oricum conservat). Evitarea surprizelor se realizează prin anamneză adecvată, examen fizic, imagistică și FNAB. Cu excepția explorării chirurgicale, examenul fizic rămâne cel mai important instrument pentru diagnosticianul experimentat: o masă dură cu fixare este probabil să fie malignă; ghidurile NCCN pentru managementul cancerului capului și gâtului sugerează câteva criterii de suspiciune, cum ar fi o masă > 4 cm sau care provine din lobul profund 8. Originea din lobul profund este, probabil, de fapt, un criteriu de suspiciune pentru malignitate; frecvența maselor din lobul profund, în seria prezentată aici, este cu siguranță mai mare în cazul leziunilor maligne (35%) decât în cazul maselor benigne (aproximativ 10%), așa cum a confirmat și un alt studiu recent 21. La prima observație clinică a unei mase parotidiene, simptome și semne precum compromiterea funcției nervoase (10-20% din tumorile parotidiene maligne) și/sau durerea facială (10-15%) sporesc foarte mult îngrijorarea cu privire la malignitate 22 27. În seria noastră, deficitul facial a fost practic la fel de frecvent ca și datele raportate în literatura de specialitate (19%), în timp ce durerea facială este cu siguranță mai neobișnuită (4%). Imagistica ajută la definirea dimensiunilor, a locului de origine, a implicării în structurile adiacente care pot fi dificil de evaluat prin intermediul examenului fizic (cum ar fi spațiul parafaringian). Rolul analizei citologice obținute prin FNAB, în cazurile cu suspiciune de malignitate, este încă dezbătut și a fost deja investigat de grupul nostru 3;4. Unii Autori au obiectat că aceasta nu modifică niciodată atitudinea clinică din cauza sensibilității sale scăzute (rată relativ mare de falsuri negative). Acest lucru nu este complet adevărat și, în opinia noastră, FNAB poate fi adesea utilă:

• când este pozitiv, aproape că confirmă suspiciunea de malignitate (specificitate ridicată) și ne permite nu numai să planificăm intervenția chirurgicală și, eventual, o procedură de reconstrucție a nervului facial, ci, mai ales, să obținem un consimțământ informat în mod adecvat cu privire la managementul nervului facial;

• când intervenția chirurgicală nu este indicată din cauza caracteristicilor nu numai ale pacientului (condiții generale precare), ci și ale tumorii (boală diseminată), stabilirea diagnosticului prin FNAB al leziunii parotidiene poate fi importantă;

• dacă raportul FNAB relevă sau sugerează un limfom, calea diagnostică și terapeutică se schimbă radical, iar parotidectomia poate fi evitată.

Cu toate acestea, seria de față, care include doar pacienți care au fost supuși unei intervenții chirurgicale, nu este un model adecvat pentru evaluarea eficacității FNAB, al cărui rol cel mai util este acela de a oferi posibilitatea de a evita intervenția chirurgicală.

În ceea ce privește tumorile maligne, în ceea ce privește metastazele limfatice regionale, într-o serie mare raportată de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 14% dintre pacienți au prezentat metastaze ganglionare palpabile. Mai mult, 24% dintre pacienții cu tumori de grad înalt au prezentat această constatare, comparativ cu doar 2% dintre pacienții cu leziuni de grad scăzut. Mai mult decât atât, în grupul de pacienți care aveau gât clinic negativ, dar care au fost supuși la disecții elective ale gâtului, s-a constatat că 49% dintre tumorile de grad înalt și 7% dintre cele de grad scăzut aveau gât histologic pozitiv 22 28. Pe baza datelor noastre, problema metastazelor la nivelul gâtului pare să fie mai puțin crucială: în seria noastră, am efectuat o disecție profilactică a gâtului în 13 cazuri cN0 cu doar pN+ (7,7 %) și nu am avut eșecuri de tratament din cauza recidivei regionale. Iradierea gâtului în cazurile cu risc ridicat (conform definiției de mai sus și ghidurilor NCCN) pare a fi adecvată pentru controlul regional în majoritatea cancerelor salivare, iar la pacienții nedizecupați, atunci când am iradiat patul chirurgical, am efectuat o iradiere profilactică și la nivelul gâtului.

Constatările din diverse studii confirmă faptul că controlul loco-regional și supraviețuirea tind să fie mai bune în stadiile III /IV și în leziunile de grad înalt supuse unei intervenții chirurgicale și radioterapiei adjuvante decât în cazul intervenției chirurgicale singure 29 30 și acest lucru este confirmat și de ghidurile internaționale 8. Această observație pare potrivită în special pentru tumorile maligne din lobul profund al parotidei, deoarece acestea sunt frecvent înconjurate de puțin sau deloc parenchim glandular; astfel, chiar și cea mai bună dintre tehnicile chirurgicale constă în primul rând în enuclearea tumorii, cu o probabilitate mare de a lăsa țesut tumoral rezidual histologic in situ. Prin urmare, am efectuat radioterapie + chimioterapie în acele cazuri de tumori de grad intermediar, înalt sau tumori chistice adenoide, cu margini apropiate sau pozitive, invazie neurală/perineurală, metastaze ganglionare, invazie limfatică/vasculară, boală în stadiul IV, tumori maligne ale lobului salivar profund.

Supraviețuirea specifică bolii scade timp de mulți ani, în special la pacienții cu carcinom adenoid chistic și tumoare mixtă malignă, din cauza metastazelor la distanță, care au fost raportate la aproximativ 20% din tumorile maligne parotidiene, în principal de grad înalt, și sunt predictive pentru un prognostic slab 22. În special, 40 % dintre pacienții cu carcinom adenoid chistic și 26-32 % dintre cei cu tumori mixte maligne au prezentat această caracteristică 9 10. La toate aceste leziuni, sediul metastazelor la distanță este cel mai adesea plămânul (plămânii). În seria noastră, metastazele pulmonare au apărut la 10% dintre pacienții cu tumori maligne provenite din țesutul salivar, iar metastazele la distanță reprezintă o cauză de eșec la fel de frecventă ca și recidiva locală. Cu toate acestea, este posibil ca metastazele la distanță să nu reprezinte întotdeauna un eveniment terminal și, prin urmare, nu exclud neapărat tratamentul bolii primare, în special în cazul carcinomului adenoid chistic. În seria noastră, 3 pacienți sunt încă în viață cu metastazele lor in situ, unul dintre ei, cu carcinom adenoid chistic, este în viață la 2 ani după diagnosticul de recidivă pulmonară. Merită subliniat faptul că în seria de față niciunul dintre pacienți nu avea metastaze la distanță diagnosticate la momentul efectuării parotidectomiei.

În general, prognosticul pentru cancerul glandei parotide este mai bun decât cel al leziunilor glandei submandibulare: Se raportează o supraviețuire la 5 ani de 50-81% pentru primele și de 30-50% pentru cele din urmă 22. În seria de față, supraviețuirea globală la 5 ani și supraviețuirea specifică bolii la 5 ani au fost, respectiv, de 72% și 89% la pacienții cu cancere salivare primare ale parotidei. Mai multe investigații anterioare au arătat că stadiul avansat, gradul histologic mai înalt și localizarea submandibulară au fost prognostice pentru un rezultat mai slab și, în plus, s-a raportat că diferențele în caracteristicile histologice afectează istoria naturală 9 14 23 31-34. În seria noastră, gradul de clasificare nu a fost întotdeauna evaluat de către histopatologi și nu s-a demonstrat că histotipul afectează în mod semnificativ prognosticul, probabil și din cauza tuturor dificultăților de diagnostic histopatologic menționate mai sus și a lipsei, în anii examinați, a unui histopatolog dedicat în instituția noastră. Afectarea nervului al VII-lea și marjele pozitive/închise în proba histologică sunt singurii parametri clinici, la momentul diagnosticului, asociați cu diferențe semnificative de supraviețuire în seria noastră. În special, implicarea clinică a nervului al VII-lea, la diagnostic, este cel mai semnificativ marker prognostic (Fig. 4, p = 0,006 la Log-Rank), în concordanță cu majoritatea datelor din literatura de specialitate 35 36.

Semnificația marjelor pozitive/închise ar putea sugera extinderea indicațiilor pentru sacrificarea nervului, deoarece încercarea de a conserva nervul îl determină uneori pe chirurg să lase în urmă boala microscopică (sau chiar macroscopică). Cu toate acestea, o astfel de atitudine „distructivă” cu rezecția liberală a nervului facial (și a altor structuri importante) nu mai domină filosofia chirurgicală. În schimb, faptul că chirurgul se bazează pe radioterapia postoperatorie pentru a gestiona boala histologică și probabilitatea apariției unor metastaze la distanță îi face pe mulți chirurgi să fie reticenți în a sacrifica un nerv facial funcțional și în cazul unei malignități clare care este dificil de disecat. Dacă analizăm mai în profunzime rezultatele noastre, ajungem să împărtășim această formă de minimalism chirurgical care a căpătat consens în ultimii ani. De fapt, sacrificiul nervului facial, în seria noastră, este asociat cu o supraviețuire mai puțin favorabilă, chiar dacă nu are semnificație statistică, deoarece cel mai semnificativ parametru prognostic în seria noastră, afectarea clinică pe nervul VII, a necesitat întotdeauna rezecția acestei structuri, ceea ce în mod clar nu a ajutat la îmbunătățirea prognosticului.

În prezent, cele mai mari probleme de disecție a nervului, mai ales având în vedere histologia benignă, se întâlnesc în recidivele multi-nodulare ale adenoamelor pleomorfe, în seria de față, ca și în altele din literatură 6 37 38. De fapt, incidența disfuncției faciale permanente este semnificativ mai mare în cazurile de recidivă a adenoamelor pleomorfe (8,3%) decât în cazurile de chirurgie cu conservarea nervului pentru malignitate (3,7%). În opinia noastră, în aceste cazuri, cea mai bună apărare a chirurgului este consimțământul informat adecvat al pacienților, care trebuie să fie informați cu privire la posibilitatea concretă de paralizie facială în urma unei operații pentru o boală benignă. Acest eveniment este principalul argument în favoarea unei intervenții chirurgicale extinse (cel puțin o parotidectomie superficială) în adenoamele pleomorfe. Pe de altă parte, nu credem în utilitatea iradierii în aceste cazuri, deoarece poate complica și mai mult intervenția chirurgicală ulterioară, fără date semnificative privind eficacitatea clinică 37 39.

Majoritatea pacienților noștri operați pentru o tumoră malignă cu margini pozitive au fost supuși unei parotidectomii totale cu sacrificiu nervos, care nu reprezintă, prin urmare, o soluție pentru problemele legate de margini. De fapt, atunci când au fost disponibile pe raportul histopatologic, s-a constatat că marginile pozitive se aflau de obicei în afara parotidei, din cauza implicării altor structuri, astfel încât, probabil, se justifică o atitudine mai agresivă asupra structurilor extra-glandulare, eventual recurgând mai des la tehnici reconstructive.

În opinia noastră, în experiența noastră, disfuncția clinică a nervilor și extensia extra-parotidiană, adesea nu sunt asociate cu tumori voluminoase (Fig. 5), sunt, în sine, expresia unor tumori intrinsec mai agresive și pot fi interpretate ca factori de prognostic independenți.