Herpesvirusul și AD
Itzhaki și colegii săi au identificat pentru prima dată infecția cerebrală cu HSV1 ca factor de risc pentru AD . O proporție mare de persoane vârstnice sănătoase din punct de vedere cognitiv și de pacienți cu AD au ADN de HSV1 în țesutul cerebral după deces . Capacitatea de neutralizare specifică HSV1 a serurilor AD este redusă chiar și în prezența unei cantități mari de imunoglobulină G3 (IgG3). Deoarece IgG3 joacă un rol cheie în contracararea capacității HSV1 de a eluda răspunsurile imune, aceste date întăresc ipoteza unui rol patogenetic al HSV1 în DA . Relevanța infecției cerebrale cu HSV1 pentru dezvoltarea DA este susținută de studiile efectuate pe șoareci transgenici cu apolipoproteina E (APOE)-ε4, care prezintă modificări comportamentale și patologice marcante la animalele infectate cu HSV1 . Reactivările repetate ale virusului au declanșat acumularea progresivă a biomarkerilor moleculari ai DA în neocortex și hipocampus și s-au corelat cu deficite cognitive în creștere, devenind ireversibile după șapte cicluri de reactivare . HSV1 a accelerat în mod semnificativ formarea amiloidului Aβ42 în comparație cu supernatantul celular neinfectat și a catalizat agregarea Aβ42, un constituent major al plăcilor amiloide în AD, in vitro și în modelele animale . S-a demonstrat că infecția in vitro cu HSV1 afectează procesarea și distribuția APP (proteina precursoare amiloidă), precursorul Aβ neurotoxice, prin mecanisme multiple. Chiar și cel mai timpuriu eveniment al infecției cu HSV1, legarea virusului de membranele neuronale, s-a dovedit a spori fosforilarea APP și acumularea Aβ . În timp ce agregarea caracteristică a proteinei AD pare să rezulte indirect din mecanismele care facilitează intrarea și transportul viral, HSV1 inhibă, de asemenea, în mod direct procesarea autofagică prin acțiunile proteinei virale ICP34.5 (proteina celulelor infectate 34.5) prin legarea Beclin-1, o proteină critică în inițierea autofagiei . Recent, un studiu retrospectiv de cohortă a investigat asocierea dintre infecțiile cu HSV și demență și efectele medicamentelor antiherpetice asupra riscului implicat . Autorii au înrolat un total de 33.448 de subiecți. Această analiză a evidențiat un raport de risc de 2,564 pentru dezvoltarea demenței în cohorta infectată cu HSV în raport cu cohorta neinfectată cu HSV. S-a constatat o reducere a riscului de apariție a demenței la pacienții afectați de infecții cu HSV la tratamentul cu medicamente antiherpetice (HR: 0,092). Ideea este testată într-un studiu de fază II care evaluează în prezent dacă valaciclovirul zilnic încetinește declinul cognitiv la 130 de persoane cu AD ușoară care au fost testate pozitiv pentru HSV1 sau 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
Un studiu recent care implică herpesvirusul în patogeneza demenței cu debut tardiv a suscitat mult interes în cercetarea AD. Studiul realizat de Readhead și colegii săi a folosit o strategie computațională care a determinat că nivelurile de ARN ale HHV6A și Human herpesvirus 7 (HHV7) și cantitatea de ADN a HHV6A au fost crescute în mai multe regiuni ale creierului din eșantioanele de țesut postmortem de la pacienții cu AD în comparație cu controalele și că această creștere a fost corelată cu placa amiloidă, densitatea încurcăturilor neurofibrilare și ratingurile clinice de demență . Riscul relativ al genelor care modulează expresia regulatorilor pentru procesarea proteinei precursoare Aβ s-a corelat cu abundența virală. De remarcat, aceste observații nu au reușit să detecteze asocierea cu infecția cu HSV1, un factor de risc pentru DA, așa cum au arătat lucrările timpurii ale lui Itzhaki și ale colegilor . În mod similar, prezența virusului Epstein-Barr (EBV) nu a fost detectată, în contrast cu rezultatele obținute de Lin și colegii săi, care au analizat ADN-ul izolat din leucocitele din sângele periferic și din probele de creier de la pacienții cu DA . A fost găsit ADN de HSV1, EBV și HHV6, dar nu și de citomegalovirus (CMV). În mod interesant, HHV6 a fost găsit în 70% din creierele AD față de 40% din cele ale controalelor, în timp ce HSV1 a fost găsit la niveluri ridicate în ambele. Carbone și colegii au găsit HHV6 în 23% din celulele mononucleare din sângele periferic, comparativ cu 4% din controale . Este demn de remarcat faptul că aceste lucrări au folosit doar nested PCR pentru a analiza probele, fără nicio confirmare folosind metode mai reproductibile și cu un risc mai mic de contaminare prin transfer.
Jeong și Liu au găsit unele controverse în rezultatele obținute de Readhead și colegii . În special, ei au susținut că metodele cantitative utilizate de Readhead și colegii au fost inadecvate pentru seturile de date rare de tipul celor analizate. Aceștia au observat că nivelurile extrem de scăzute de expresie ale ARN-ului și ADN-ului viral în probele de creier pun o problemă de limite de detecție, sugerând că studiul publicat nu dovedește o legătură între DA și încărcătura virală. În mod similar, Agostini și colegii săi nu au reușit să observe nicio relație între răspunsul imunitar umoral împotriva HHV6 și DA și deficiența cognitivă ușoară amnezică (aMCI) . Westman și colegii au constatat o reactivitate IgG HHV6 semnificativ mai scăzută la subiecții cu AD în comparație cu martorii fără demență, în timp ce nu au existat diferențe în ceea ce privește nivelurile de anticorpi împotriva HSV, virusului Varicella zoster (VZV) sau CMV între grupuri . Analiza celulelor mononucleare din sângele periferic a prezentat niveluri comparabile de ADN HHV-6 în PBMC ale subiecților cu DA și ale subiecților fără demență. Recent, Chorlton a raportat o analiză in silico alternativă a rezultatelor lui Readhead și ale colegilor săi . Autorul a arătat că ViromeScan modificat utilizat de Readhead și colegii săi probabil supraestimează foarte mult numărul de citiri virale și, în majoritatea cazurilor (28 din 30 de probe cu cel mai mare număr de citiri virale), identifică citiri virale atunci când, probabil, nu sunt prezente. Simularea a arătat că această metodă alternativă este sensibilă, iar metoda lui Readhead și a colegilor este extrem de nespecifică.
Recent, Allnutt și colegii au folosit date de secvențiere ARN pentru a căuta transcripții virale . Pentru aceasta, ei au folosit date care fuseseră obținute din două depozite diferite: unul format din 301 probe de creier postmortem de la Mount Sinai Brain Bank și al doilea din 600 de probe de creier de la Religious Orders Study și Rush Memory and Aging Project. Ambele colecții conțineau creiere atât de la pacienți cu boala AD, cât și de la controale sănătoase. Folosind algoritmul PathSeq, care este conceput pentru a cerceta cantități mari de date de secvențiere umană și pentru a selecta secvențe microbiene, inclusiv 118 virusuri, aceștia nu au evidențiat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește cantitatea de ARN HHV6A sau HHV6B între creierele bolnave și cele sănătoase în oricare dintre cele două cohorte. De exemplu, în grupul Ordinelor Religioase, HHV6A a fost detectat doar într-unul dintre cele 173 de creiere cu DA confirmată și într-unul dintre cele 158 de controale potrivite ca vârstă. Testele de depistare a altor virusuri, inclusiv EBV și mai multe herpesvirusuri suplimentare, nu au arătat, de asemenea, nicio diferență semnificativă între creierele bolnave și cele de control. Rezultatele au fost confirmate și prin testarea a 708 mostre de creier sănătos sau bolnav pentru ADN-ul viral HHV6A sau HHV6B care fusese extras din. Aceștia nu au găsit nicio diferență semnificativă între probele de DA și cele de control.