Introducere
Scleroza multiplă (SM) este o boală neuroinflamatorie cronică și cea mai frecventă cauză de handicap neurologic la adulții tineri. Tratamentele actuale diminuează atacurile, dar este posibil să nu reușească să prevină progresia pe termen lung. Prin urmare, iluminarea noilor factori de deteriorare și de protecție în SM este de o importanță crucială. Cu aproape 50 de ani în urmă, s-a constatat că fragilitatea globulelor roșii (RBC) este crescută în SM și chiar mai mult în timpul crizelor (P<0,01).1 Aceste observații au fost neglijate până în ultimii ani și nimeni nu a pus în discuție influența fragilității RBC și a hemoglobinei libere (Hb) în SM. Dar acest lucru s-a schimbat în ultimii ani.2-6 În 2009, a fost raportată o alterare a fluidității membranelor RBC în SM.2 În 2011, s-a demonstrat că Hb liberă circulantă perturbă bariera hemato-encefalică, însoțită de depunere de fier, peroxidare lipidică și inflamație perivasculară.3 În 2014, extravazarea cronică subclinică de Hb liberă a fost propusă ca o componentă neurodegenerativă importantă în SM.4 În 2015, s-a constatat că produșii de degradare a Hb libere au deteriorat mielina, unde globina a declanșat reticulația oxidativă a proteinei de bază a mielinei, iar hema s-a transferat la lipidele implicate în peroxidarea lipidică.5 Deși numărul de hematii este în limitele normale la pacienții cu SM, acesta prezintă o corelație inversă cu durata bolii și cu Expanded Disability Status Scale (EDSS).6 La adulți, trei Hb’sexiste: HbA majoră (α2γ2, ~96%-97%), și Hb minore HbA2 (α2γ2, <3%), și HbF (F pentru fetale, α2γ2, <0,6%).7 Până în prezent, niciun studiu nu a pus în discuție rolul Hb minore la adulți în SM, care afectează stabilitatea RBC. În acest studiu, am investigat asocierile dintre nivelurile de HbA2 și scorurile de severitate a SM (MS Severity Scores – MSSS).
Materiale și metode
Designul studiului și selecția pacienților
Un total de 146 de pacienți consecutivi cu SM care au fost internați în policlinica de SM de la Spitalul Universitar Bezmialem între ianuarie 2014 și martie 2015 au fost înrolați în studiu după ce au fost obținute formularele lor de consimțământ informat în scris. Criteriile de includere au impus ca pacienții să aibă vârsta cuprinsă între 17 și 65 de ani și să fi absolvit cel puțin școala primară. Studiul a fost demarat în urma aprobării Comitetului de Etică al Spitalului Universitar Bezmialem (număr de aprobare: 71306642/050-01-04/78; data aprobării: 19 martie 2014). Doi neurologi cu experiență clinică în domeniul SM au confirmat diagnosticul în conformitate cu criteriile de diagnostic McDonald’s revizuite (2010). Toți pacienții au fost supuși unui examen fizic detaliat și unei anamneze. Au fost excluși pacienții care sufereau de orice boală asociată cu hipoxia (boli pulmonare, accident vascular cerebral sau cardiac) sau care consumau medicamente antiretrovirale, din cauza posibilelor interferențe cu nivelurile de HbA2. Gradul de handicap fizic la pacienții cu SM a fost măsurat cu ajutorul EDSS. S-a folosit un MSSS stabilit, care se obține prin împărțirea valorii EDSS la durata bolii, pentru a reprezenta severitatea bolii în ansamblu, mai degrabă decât transversal.8
Metodologia cromatografiei lichide de înaltă performanță a analizei Hb minoră
Eșantioanele de sânge au fost colectate în tuburi Vacutainer (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, SUA) care conțin acid etilendiaminotetraacetic. Probele de sânge au fost păstrate la 4°C cel puțin timp de 1 săptămână. Acestea au fost apoi procesate pe analizorul HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Italia). Acest analizor este un sistem complet automatizat de cromatografie lichidă de înaltă performanță care utilizează reactivi și condiții special concepute pentru a separa și cuantifica HbA2, HbF și cele mai frecvente variante de Hb.
Analiză statistică
Pentru analiza statistică, s-a utilizat Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, SUA). Valorile de medie, abatere standard, mediană, frecvență, rată, minim și maxim au fost utilizate ca statistici descriptive. Pentru variabilele cantitative fără distribuție normală, s-a utilizat testul U Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri, iar pentru compararea a trei sau mai multe grupuri s-a utilizat testul Kruskal-Wallis. Corelația Spearman a fost utilizată pentru a defini corelațiile dintre variabilele cantitative. Modelul liniar generalizat a fost utilizat pentru a determina efectul combinat al factorilor modificatori asupra MSSS. Semnificațiile au fost evaluate la P<0,01 și P<0,05. Pentru a analiza diferitele niveluri de HbA2 în diferite grupuri de medicamente, s-a utilizat mai întâi testul Kruskal-Wallis dacă exista o diferență generală între diferitele grupuri de medicamente. Ulterior, s-a utilizat corecția Bonferroni și testul U Mann-Whitney pentru a analiza diferențele dintre diferitele regimuri de medicamente.
Rezultate
Tabelul 1 demonstrează caracteristicile demografice și grupurile de tratament ale populației studiate. Vârsta medie a pacienților a fost de 39,21±10,90 ani; 101 cazuri (69,2%) au fost de sex feminin și 45 (30,8%) de sex masculin. Cu excepția a cinci cazuri, care au fost tratate fie cu azatioprină (n=2), natalizumab (n=1), fumarat de dimetil (n=1) și ciclofosfamidă (n=1), toate grupurile de tratament au inclus 12 sau mai mulți pacienți. Nivelurile de HbA2 au fost mai ridicate în cazurile de SM recurentă remitentă decât în cazurile progresive (SM progresivă primară + SM progresivă secundară), (2,17 versus 2,11 ), în care diferența a fost aproape de semnificație (P=0,053).
  |
Tabel 1 Caracteristici demografice și grupuri de tratament ale populației studiate |
Tabelul 2 demonstrează toate variabilele care pot influența eventual MSSS, inclusiv parametrii demografici și biochimici, și semnificațiile care au fost determinate prin corelația Spearman. Toți parametrii biochimici enumerați în tabelul 2 s-au încadrat în limitele normale în întreaga populație studiată (datele nu sunt prezentate). Cu ajutorul analizelor Spearman, s-a arătat că vârsta și volumul corpuscular mediu (MCV) au avut corelații pozitive semnificative cu MSSS (R=0,396, P<0,001 și, respectiv, R=0,197, P=0,018). Pe de altă parte, vârsta de debut a bolii, RBC și HbA2 au avut corelații negative semnificative cu MSSS (R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; și R=-0,186, P=0,025, respectiv). Nivelurile de HbA2 s-au corelat pozitiv cu RBC (R=0,292, P<0,001) și negativ cu lățimea de distribuție a globulelor roșii – deviația standard (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). Nu am găsit nicio asociere între ceilalți parametri ai hemogramei și HbA2 sau MSSS. Nu au existat corelații între MSSS și Hb, fier, ferită, feritină, vitamina B12, acid folic, vitamina D, hormonul de stimulare a tiroidei și HbF (P>0,05). Tabelul 3 demonstrează rezultatele unui model liniar generalizat, pe care l-am utilizat pentru o evaluare mai precisă a factorilor modificatori asupra MSSS. În acest model, MSSS a fost determinată ca variantă dependentă; în timp ce vârsta, vârsta de debut a bolii, RBC, MCV, HbA2 și fumatul au fost determinate ca posibile covariante. Evaluările au arătat că modelul propus a exercitat o semnificație ridicată (P<0,001) și s-a demonstrat că vârsta și HbA2 au afectat în mod semnificativ din punct de vedere statistic MSSS. Dacă a fost exclusă influența celorlalte covariante, o creștere de o singură unitate a vârstei a crescut MSSS de 1,018 ori (odds ratio : 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). Pentru HbA2, dacă a fost exclusă influența celorlalte covariante, o creștere de o singură unitate a HbA2 a scăzut MSSS de 0,399 ori (OR ; P<0,001) cu o semnificație mult mai mare.
 |
Tabel 2 Analizele variabilelor care se corelează cu MSSS |
 |
Tabelul 3 Rezultatele modelului liniar generalizat al MSSS |
Figura 1 este un grafic box plot care descrie valorile mediane ale HbA2 în diferite grupuri de tratament. Grupurile care au inclus <12 pacienți au fost omise. Testul Kruskal-Wallis a evidențiat o diferență semnificativă a nivelurilor HbA2 între cele cinci grupuri de tratament diferite (P=0,033). Corecția Bonferroni a rezultatelor testului Mann-Whitney U a demonstrat că pacienții cu SM tratați cu interferon (IFN)-β1a au avut niveluri proeminent mai mari de HbA2 în comparație cu cei tratați cu acetat de glatiramer (P=0,002). Nu au fost observate diferențe între celălalt regim de medicamente sau grupul netratat (P>0,05).
 |
Figura 1 Graficul Box plot care descrie valorile mediane ale HbA2 în diferite grupuri de tratament. |
Discuție
Până acum, HbA2 a fost considerată în cea mai mare parte ca fiind nefuncțională, însă puține studii au demonstrat probabila activitate protectoare a HbA2 în condiții de stres. Nivelul de HbA2 crește în timpul evenimentelor cardiace ischemice și scade în urma recuperării.9,10 Atât HbA2, cât și HbF cresc în timpul infarctului miocardic,11 însă numai trăsătura β-talasemică, care induce un nivel mai ridicat de HbA2, reduce riscul de eveniment cardiac ischemic.12 HbA2 și produsul său de denaturare, hemicromul A2, se leagă de proteinele membranei RBC într-o măsură mai mare decât HbA majoră sau hemicromul A și exercită o stabilitate mai mare.13 Stabilitatea termică a HbA2 este cea mai mare dintre variantele instabile de Hb și HbA majoră nativă.14 HbA2 controlează forma RBC prin reglarea cotransportului K-Cl și reglarea pH-ului celular.15 Nivelurile totale de Hb diferă între bărbați și femei, iar nivelurile de Hb liberă fluctuează în funcție de prezența unor condiții hemolitice, cum ar fi infecțiile. Pe de altă parte, sexul, rasa și infecțiile nu influențează nivelurile de HbA2.16,17 Prin urmare, măsurarea nivelurilor de HbA2 ar oferi rezultate fiabile pertinente pentru implicarea sa în bolile cronice, oarecum analog cu beneficiile determinării HbA1C în diabet, care permite determinarea echilibrului glucozei pe o perioadă lungă de timp, mai degrabă decât transversal. Deși Hb liberă circulantă este captată de haptoglobina plasmatică, hemoliza cronică poate satura sistemul de captare a Hb liberă/heme18. Prin urmare, un factor de protecție persistent împotriva hemolizei poate modifica evoluția oricărei boli cronice, care este influențată de insultele toxice ale Hb liberă.
În acest studiu, s-a arătat că vârsta de debut a bolii s-a corelat negativ cu MSSS (R=-0,192, P=0,020), în timp ce vârsta pacienților s-a corelat pozitiv cu MSSS (R=0,396, P<0,001). Aceste constatări indică date de încredere, deoarece pacienții cu SM cu vârsta de debut mai timpurie au o evoluție mai blândă a SM, în timp ce un proces continuu al bolii pe termen lung deteriorează starea clinică și crește MSSS.19 Datele noastre, discutate mai târziu, sunt, de asemenea, congruente cu constatările anterioare, care au arătat o corelație inversă între numărul de RBC și EDSS la pacienții cu SM.6 În această investigație actuală, cele două constatări cele mai semnificative din punct de vedere statistic au fost că nivelurile mai ridicate de HbA2 s-au corelat cu niveluri mai ridicate de RBC (R=0,357, P<0,001) și, în mod proeminent, cu un MSSS mai mic (P<0,001). Aceste constatări pot fi atribuite acțiunilor eritroprotectoare ale HbA2, care reduc hemoliza și eliberarea ulterioară a Hb liberă neurotoxică.
Câteva date suplimentare obținute în acest studiu actual întăresc și mai mult această ipoteză. 1) Numărul de hematii s-a corelat negativ cu MSSS (R=-0,180, P=0,031), susținând ideea că o hemoliză mai mică poate reduce severitatea bolii SM. 2) MCV s-a corelat pozitiv cu MSSS (R=0,197, P=0,018). Valorile mai mari ale MCV reflectă probabil eritropoieza compensatorie împotriva hemolizei cronice mai mari, deoarece MCV în limite normale se corelează cu producția activă de reticulocite.20,21 3) HbA2 s-a corelat negativ cu RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Similar cu MCV, RDWsd în limite normale reflectă amploarea eritropoiezei active și a eritrocitelor tinere.22,23 Prin urmare, o corelație negativă între HbA2 și RDWsd sugerează probabil o stimulare mai mică a producției de eritrocite datorită ratelor mai mici de hemoliză cronică la pacienții care au niveluri mai ridicate de HbA2.
Din moment ce δ-talasemiile sunt silențioase din punct de vedere clinic, HbA2 este în mare parte presupusă ca fiind nefuncțională. Cu toate acestea, printre genele δ-globinei la primate, rata substituțiilor nesinonime este mult mai mică decât rata substituțiilor sinonime, ceea ce sugerează importanța sa neexplorată și conservarea evolutivă.24 Locusul uman al genei HBD care codifică δ-globina se află în interiorul clusterului de gene β-globină în regiunea cromozomială 11p15.5. Un alt studiu de screening al întregului genom, efectuat în țările nordice cu prevalență ridicată a SM prin tipărirea a 399 de markeri microsateliți în 136 de perechi de frați și surori, a evidențiat 17 regiuni peste semnificația nominală, inclusiv 11p15.5.26 11p15.5 este o regiune în care se află gene imunoregulatoare importante și care este supusă controlului epigenetic.27 Prin urmare, gena HBD poate exercita, de asemenea, interacțiuni haplotipale cu genele de imunoreglare.
O altă descoperire recentă este aceea că lanțurile Hb sunt exprimate în creierul uman;28 totuși, nu știm în prezent dacă nivelurile periferice de Hb sunt corelate cu expresia cerebrală. Viața la altitudini mari crește atât HbA2, cât și HbF, ca răspunsuri compensatorii împotriva aportului limitat de oxigen.29,30 Am arătat recent că HbA2 și HbF s-au corelat cu densitatea episoadelor în tulburarea bipolară, unde hipoxia cerebrală intermitentă este considerată printre etiologii.31 Mai mult, suma HbA2 și HbF s-a corelat cu densitatea episoadelor în mod mai semnificativ.31 Cu toate acestea, doar HbA2, dar nu și HbF, a exercitat o protecție împotriva episoadelor postpartum la femeile cu tulburare bipolară cu sarcină încheiată.31 În mod similar, analiza nivelurilor de HbF în acest studiu actual nu a evidențiat nicio corelație între HbF și MSSS. Aceasta este o dovadă că stabilizarea RBC stă la baza activității protectoare a HbA2 în SSSM, deși HbA2 leagă, de asemenea, oxigenul cu o afinitate mai mare decât Hb majoră.10
La adulți, creșteri compensatorii ale HbF apar în tulburările lanțului globinic, cum ar fi anemia celulelor secerătoare și β-talasemia majoră.32 Astfel, inducerea farmacologică a HbF a apărut ca o strategie pentru tratarea unor astfel de pacienți care au ratat șansa transplantului de măduvă din cauza hemosiderozei.32 Diferite medicamente, inclusiv hidroxiureea și acidul valproic, au fost descoperite ca inductori ai HbF, care ameliorează severitatea β-talasemiei majore.32 Dar studii foarte recente au arătat că inducerea HbA2 poate fi mai eficientă.33 La adulți, HbF nu este exprimată decât într-o fracțiune mică de celule sanguine (<2%), în timp ce HbA2 este întotdeauna exprimată pancelular, deși la rate mai mici.33 Într-adevăr, inducerea genetică a HbA2 a exercitat efecte terapeutice dramatice la șoarecii talasemici.33 Pe de altă parte, avem cunoștințe foarte limitate despre medicamentele capabile să inducă HbA2. Prin urmare, nivelurile mai ridicate de HbA2 la pacienții tratați cu IFN-β1a merită atenție. În timp ce infecțiile și cancerele obișnuite nu influențează HbA2,17 nivelul acesteia crește în psoriazis și în febra reumatismală.34,35 Prin urmare, este probabil ca micromediul diferit de citokine să influențeze în mod diferențiat sinteza HbA2. Deoarece HbA2 exercită o stabilitate termică mai mare,14 citokinele asociate cu răspunsuri febrile specifice pot induce sinteza HbA2. S-a demonstrat, de asemenea, că inhibitorul de transcriptază inversă zidovudină, dar nu și tenofovirul, crește HbA2 și că regimurile de tratament antiretroviral care conțin zidovudină îmbunătățesc mai eficient funcționarea neurocognitivă la pacienții cu SIDA.36,37 Rămâne de investigat dacă această eficacitate este legată de reducerea diferențiată a încărcăturii virale sau de efecte neuroprotectoare suplimentare ale HbA2. Este posibil să se fi produs o posibilă derivă statistică (în modelul liniar generalizat) din cauza regimurilor medicamentoase diferite în populația studiată. Cu toate acestea, o astfel de limitare este inevitabilă, deoarece indicațiile acestor medicamente diferite sunt stabilite – prin ghiduri internaționale – în funcție de caracteristicile diferite ale bolii. Prin urmare, chiar dacă medicamentele au fost luate în considerare și adăugate la modelul liniar generalizat, ar apărea în continuare schimbări inevitabile din cauza diferitelor endofenotipuri patobiologice ale SM. Atunci când am reunit datele IFN-β-1a și IFN-β-1b, semnificațiile obținute nu s-au schimbat (datele nu sunt prezentate), totuși am preferat să prezentăm aceste grupuri separat, deoarece nu se poate considera că aceste două medicamente acționează prin mecanisme complet identice.
β-Thalasemia purtătorii au un risc redus de accidente vasculare cerebrale ischemice, care poate fi explicat prin scăderea colesterolului, a hematocritului, a vâscozității sângelui și a tensiunii arteriale din cauza hemolizei cronice. 38 Amintind faptul că nivelurile de HbA2 cresc cu peste 3% la această populație, mult peste nivelurile medii din populația studiată de noi, o protecție împotriva accidentelor cerebrovasculare ischemice poate implica și funcțiile protectoare ale HbA2.
Dezvăluiri
Autorii nu raportează conflicte de interese în această lucrare.
|
Caspary EA, Sewell F, Field EJ. Fragilitatea globulelor roșii în scleroza multiplă. Br Med J. 1967;2(5552):610-611. |
|||
|
Hon GM, Hassan MS, van Rensburg SJ, et al. Red blood cell membrane fluidity in the etiology of multiple sclerosis. J Membr Biol. 2009;232(1-3):25-34. |
|||
|
Butt OI, Buehler PW, D’Agnillo F. Perturbarea barierei hemato-encefalice și stresul oxidativ la cobai după expunerea sistemică la hemoglobină modificată fără celule. Am J Pathol. 2011;178(3):1316-1328. |
|||
|
Bamm VV, Harauz G. Hemoglobina ca sursă de supraîncărcare cu fier în scleroza multiplă: are scleroza multiplă factori de risc comuni cu tulburările vasculare? Cell Mol Life Sci. 2014;71(10):1789-1798. |
|||
|
Bamm VV, Lanthier DK, Stephenson EL, Smith GS, Harauz G. In vitro study of the direct effect of extracellular hemoglobin on myelin components. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(1):92-103. |
|||
|
Hon GM, Hassan MS, van Rensburg SJ, Erasmus RT, Matsha T. The haematological profile of patients with multiple sclerosis. Open J Mod Neurosurg. 2012;2(3):36-44. |
|||
|
Figueiredo MS. Importanța determinării hemoglobinei A2. Rev Bras Hematol Hemoter. 2015;37(5):287-289. |
Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurologie. 2005;64(7):1144-1145. |
||
|
Damianova L, Popnikolov S, Pencheva B, Angelova A. Changes in the hemoglobin A2 level of patients with ischemic heart disease. Vutr Boles. 1989;28(2):28-31. |
|||
|
Damyanova L. Evaluarea electroforetică a HbA2 în cardiopatia ischemică. Z Med Lab Diagn. 1989;30(8):437-439. |
|||
|
Zarubina EG. Modificări structurale în membranele eritrocitelor la pacienții cu infarct miocardic. Voen Med Zh. 2002;323(2):34-36. |
|||
|
Bozdar M, Ahmed S, Anwar J. Relative protection from ischaemic heart disease in beta-thalassaemia carriers. J Coll Physicians Surg Pakistan. 2010;20(10):653-656. |
|||
|
Ranney HM, Lam R, Rosenberg G. Some properties of hemoglobin A2. Am J Hematol. 1993;42:107-111. |
Chakrabarti A, Bhattacharya D, Deb S, Chakraborty M. Differential thermal stability and oxidative vulnerability of the hemoglobin variants, HbA2 and HbE. PLoS One. 2013;8(11):e81820. |
||
|
Wong P. A hypothesis on the role of the electrical charge of haemoglobin in regulating the erythrocyte shape. Med Hypotheses. 2004;62(1):124-129. |
|||
|
Denic S, Agarwal MM, Al Dabbagh B, et al. Hemoglobina A2 scăzută prin deficit de fier și α-talasemie: ar trebui să se schimbe recomandarea de screening pentru β-talasemie? ISRN Hematol. 2013;2013:858294. |
Alperin JB, Dow PA, Petteway MB. Nivelurile de hemoglobină A2 în sănătate și în diferite afecțiuni hematologice. Am J Clin Pathol. 1977;67(3):219-226. |
||
|
Hanson MS, Xu H, Flewelen TC, et al. O nouă peptidă de legare a hemoglobinei reduce hemoglobina fără celule în anemia hemolitică murină. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(2):H328-H336. |
|||
|
Zaffaroni M, Ghezzi A. The prognostic value of age, gender, pregnancy and endocrine factors in multiple sclerosis. Neurol Sci. 2000;21(4 Suppl 2):S857-S860. |
|||
|
Bessman D. Erythropoiesis during recovery from iron deficiency: normocytes and macrocytes. Sânge. 1977;50(6):987-993. |
|||
|
Bolan CD, Conry-Cantilena C, Mason G, Rouault TA, Leitman SF. MCV ca ghid pentru terapia de flebotomie pentru hemocromatoză. Transfuzii. 2001;41(6):819-827. |
|||
|
Roberts GT, El Badawi SB. Indicele lățimii de distribuție a globulelor roșii în unele boli hematologice. Am J Clin Pathol. 1985;83(2):222-226. |
|||
|
Pierce CN, Larson DF. Inhibarea cu citokine inflamatorii a eritropoiezei la pacienții implantați cu un dispozitiv de asistență circulatorie mecanică. Perfuzie. 2005;20(2):83-90. |
|||
|
Spritz RA, Giebel LB. Structura și evoluția genei delta-globinei maimuței păianjen. Mol Biol Evol. 1988;5(1):21-29. |
|||
|
Coraddu F, Sawcer S, D’Alfonso S, et al. A genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families. Eur J Hum Genet. 2001;9(8):621-626. |
|||
|
Akesson E, Oturai A, Berg J, et al. A genome-wide screen for linkage in Nordic sib-pairs with multiple sclerosis. Genes Immun. 2002;3(5):279-285. |
|||
|
Altinoz MA, Gedikoglu G, Deniz G. Asocierea trăsăturii β-talasemiei cu bolile autoimune: apropierea locusului β-globinei de genele imunității sau rolul hemorfinelor? Immunopharmacol Immunotoxicol. 2012;34(2):181-190. |
|||
|
Biagioli M, Pinto M, Cesselli D, et al. Expresia neașteptată a alfa- și beta-globinei în neuronii dopaminergici mezencefalici și în celulele gliale. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15454-15459. |
|||
|
Son Yu A. Estimarea cantitativă a hemoglobinei și a fracțiunilor sale la locuitorii permanenți ai munților din Tyan’-Shan’ și Pamir. Hum Physiol. 1979;5(2):208-210. |
|||
|
Risso A, Fabbro D, Damante G, Antonutto G. Expresia hemoglobinei fetale la oamenii adulți expuși la hipoxie de mare altitudine. Blood Cells Mol Dis. 2012;48(3):147-153. |
|||
|
Ince B, Guloksuz S, Altinbaș K, Oral ET, Alpkan LR, Altinoz MA. Hemoglobinele minore HbA2 și HbF se asociază cu severitatea bolii în tulburarea bipolară, cu un rol probabil de protecție a HbA2 împotriva episoadelor post-partum. J Affect Disord. 2013;151(1):405-408. |
|||
|
Altinoz MA, Ozdilli K, Carin MN, Gedikoglu G. Medroxiprogesteron – acid valproic – aspirină. Regim MVA pentru reducerea mortalității asociate transfuziei în hemoglobinopatiile tardive. Ipoteză și raționament. Med Hypotheses. 2007;68(6):1342-1347. |
|||
|
Manchinu MF, Marongiu MF, Poddie D, et al. In vivo activation of the human δ-globin gene: the therapeutic potential in β-thalassemic mice. Haematologica. 2014;99(1):76-84. |
|||
|
Zlatkov N, Damianova L, Prodanov K, Kiriakova N. Hemoglobina A2 și F la pacienții cu psoriazis. Dermatol Monatsschr. 1990;176(7):403-406. |
|||
|
Reddi YR, Sudhakar Rao V, Reddi GD, Niranjan Rao P, Nair R, Ahuja YR. Niveluri crescute de hemoglobină-A2 în febra reumatismală și în boala cardiacă reumatismală: o nouă constatare. Indian Pediatr. 1976;13(2):153-154. |
|||
|
Bhagat P, Kaur Sachdeva R, Sharma P, et al. Effect of antiretroviral therapy on hemoglobin A2 values can have implications in antenatal beta-thalassemia screening programs. Infect Dis (Lond). 2016;48(2):122-126. |
|||
|
Winston A, Puls R, Kerr SJ, et al. Dynamics of cognitive change in HIV-infected individuals commencing three different initial antiretroviral regims: a randomized, controlled study. HIV Med. 2012;13(4):245-251. |
|||
|
Karimi M, Borhani Haghighi A, Raisi H, Giti R, Namazee MR. Este trăsătura beta-talasemică un factor de protecție împotriva accidentelor cerebrovasculare ischemice? J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17(2):79-81. |