Există trei hormoni gonadotrofi: hormonul de stimulare a foliculului (FSH) și hormonul luteinizant (LH), produși de glanda pituitară anterioară, și gonadotrofina corionică umană (hCG), produsă de trofoblastele placentare. Pe lângă faptul că stimulează steroidogeneza gonadică și gametogeneza, acești hormoni au efecte stimulatoare asupra proliferării celulelor lor țintă. Prin urmare, este posibil ca gonadotrofinele să participe la inițierea sau la creșterea ulterioară a tumorilor care apar în organele lor țintă.
Există trei hormoni gonadotrofici: hormonul foliculostimulator (FSH) și hormonul luteinizant (LH), produși de glanda pituitară anterioară, și gonadotrofina corionică umană (hCG), produsă de trofoblastele placentare. Pe lângă faptul că stimulează steroidogeneza gonadică și gametogeneza, acești hormoni au efecte stimulatoare asupra proliferării celulelor lor țintă. Prin urmare, este posibil ca gonadotrofinele să participe la inițierea sau la creșterea ulterioară a tumorilor care apar în organele lor țintă. Celulele granuloase ovariene și celulele Sertoli testiculare sunt celulele țintă clasice pentru acțiunea FSH, iar celulele theca, granuloase și luteale ovariene și celulele Leydig testiculare cele pentru LH. Prin urmare, acțiunea gonadotrofinei în ovare și testicule ar putea fi fie directă, fie prin legături paracrine care răspund la stimularea gonadotrofinei. Descoperirile recente ale receptorilor de gonadotrofine în țesuturile normale și tumorale extragonadale au extins potențialul tumorigen al acestor hormoni în afara situsurilor lor clasice de acțiune în cadrul gonadelor.1,2 Scopul acestei analize este de a rezuma pe scurt informațiile actuale privind rolul gonadotrofinelor în tumorigeneza gonadală și extragonadală. Tumorile ovariene
Cancerul ovarian este cea mai frecventă cauză de deces prin cancere ginecologice la nivel mondial.3 Etiologia sa rămâne neclară, dar este probabil multifactorială. Deoarece ovarele sunt cel mai bine caracterizate și, din punct de vedere fiziologic, singura țintă de necontestat a acțiunii gonadotrofinei la femelă, este firesc ca tumorigeneza acestui organ să fi fost legată de acțiunile acestora. Datele disponibile în prezent se bazează, pe de o parte, pe studii epidemiologice de asociere a nivelurilor de gonadotrofină cu apariția cancerului ovarian și, pe de altă parte, pe studii de laborator care demonstrează expresia și acțiunea receptorilor de gonadotrofină în țesuturile și celulele tumorale.
Date epidemiologice privind nivelurile de gonadotrofină și cancerul ovarian
„Teoria gonadotrofinei” a originii cancerului ovarian există de mult timp, dar, din cauza variabilității dovezilor, rămâne ipotetică și controversată.4,5 Atât nivelurile endogene ridicate de gonadotrofine în condiții precum post-menopauza, ovulațiile neîncetate și sindromul ovarelor polichistice, cât și expunerea la gonadotrofine exogene în timpul tratamentului pentru infertilitate au fost asociate cu un risc crescut de cancer ovarian. Un avertisment major pentru a ajunge la concluzii valide este faptul că a fost dificil de diferențiat efectele gonadotrofinelor de cele ale fenotipului bazal al pacientelor; infertilitatea în sine este un factor de risc independent pentru cancerul ovarian.
Cel mai recent studiu pe această temă a fost efectuat în Suedia5 pe 2.768 de femei tratate între 1961 și 1975 cu gonadotrofine sau citrat de clomifen, acesta din urmă inducând o creștere a secreției endogene de gonadotrofine. Nu s-a constatat nicio creștere generală a frecvenței cancerelor ovariene invazive, dar la femeile tratate din cauza unor tulburări neovulatorii, riscul a fost ridicat (odds ratio 5,89, interval de încredere de 95% 1,91-13,75), iar riscul a fost mai mare în cazul clomifenului decât în cazul gonadotrofinei. Deși autorii subliniază prudența în interpretarea rezultatelor, au considerat că sunt justificate cercetări suplimentare privind siguranța pe termen lung a tratamentelor hormonale moderne pentru infertilitate. Acest lucru este deosebit de important în lumina tratamentelor actuale cu gonadotrofine ale fertilizării in vitro (IFV), unde dozele de hormoni utilizate sunt mult mai mari decât în studiul suedez, care s-a bazat pe date istorice.
Pe lângă tratamentul cu gonadotrofine exogene, alte moduri potențiale de implicare a gonadotrofinei în tumorigeneza ovariană includ rolul posibil al nivelurilor endogene de gonadotrofină normale sau crescute post-menopauză6 și posibilitatea ca suprimarea secreției endogene de gonadotrofină să ofere o opțiune de tratament. Datele epidemiologice, inclusiv rolul utilizării contraceptivelor orale, al sarcinii și, posibil, al alăptării, toate acestea suprimând expunerea unei femei la LH și FSH, susțin o asociere între nivelurile de gonadotrofină și cancerul ovarian.7 Cu toate acestea, studiile de tip caz-control privind valoarea prognostică a concentrațiilor de FSH prediagnostic asupra riscului de cancer ovarian au furnizat dovezi negative, arătând atât la femeile aflate în premenopauză, cât și la cele aflate în postmenopauză, că nivelurile ridicate de FSH ar putea fi, de fapt, protectoare.8-10 Aceste date sunt în concordanță cu constatarea unei asocieri între terapia de substituție hormonală (HRT) și creșterea riscului de cancer ovarian, deoarece nivelurile de gonadotrofine sunt, de asemenea, suprimate în această afecțiune.11 Prin urmare, gonadotrofinele pot fi implicate în patogeneza cancerului ovarian, dar în mod opus față de ceea ce s-a propus inițial. Modul în care FSH ar putea fi protector nu este cunoscut, dar ar putea fi un semn al unei activități endocrine mai scăzute în ovarele cu risc mai scăzut. Pe de altă parte, riscul crescut de suprimare a gonadotrofinei în TRH ar putea sugera, de asemenea, un rol protector activ al FSH.
În general, legătura dintre tratamentele de infertilitate cu gonadotrofine și cancerul ovarian rămâne controversată și slabă,12 și același lucru este valabil și pentru datele asociative privind rolul nivelurilor de gonadotrofină endogenă.9,10,13
Date in vitro privind efectele gonadotrofinei asupra cancerului ovarian
Putem obține informații utile despre rolul gonadotrofinelor din datele in vitro privind celulele epiteliale normale de suprafață ovariană (OSE) și formele lor maligne? OSE este locul de origine al majorității tumorilor maligne ovariene și nu este considerată o țintă clasică pentru gonadotrofine (mai degrabă, țintele clasice sunt celulele granulosa pentru FSH și celulele theca și luteale pentru LH). Cu toate acestea, celulele OSE normale și maligne exprimă ambele forme de receptori ai gonadotrofinei14-17 , dar rezultatele privind efectele acestor hormoni asupra creșterii OSE au fost variabile și contradictorii. S-a demonstrat că FSH și LH stimulează încorporarea timidinei în celulele OSE, activează calea clasică de semnalizare a adenozin monofosfatului ciclic de adenozină (cAMP) a gonadotrofinei și inhibă apoptoza16,19,20. În celulele OSE, ambele gonadotrofine reglează, de asemenea, expresia receptorilor factorului de creștere epidermică și a factorului de creștere endotelială vasculară, mediatori importanți ai stimulării proliferării celulare și a angiogenezei tumorale.21-23 În plus, s-a demonstrat că hCG este antiapoptotică, posibil prin creșterea expresiei factorului de creștere asemănător insulinei 1.24 S-a constatat că supraexprimarea receptorilor FSH în celulele OSE crește creșterea acestora și activează cascade de semnalizare potențial oncogene.25,26 O dovadă suplimentară a efectelor directe ale FSH asupra OSE a fost găsită în profilarea expresiei genice, dar nu este clar dacă expresia modificată a genelor indică suprimarea sau stimularea creșterii celulare.27 În mod colectiv, numeroasele constatări in vitro demonstrează efectele stimulatoare de creștere, antiapoptotice și angiogenetice ale gonadotrofinelor asupra celulelor OSE normale și maligne. Cu toate acestea, legătura dintre aceste constatări in vitro și observațiile clinice asupra cancerului ovarian uman rămâne încă slabă.
Efectul terapeutic al ablației gonadotrofinei în cancerul ovarian
O analiză recentă a rezumat rezultatele suprimării gonadotrofinei cu agoniști ai GnRH în cancerul ovarian epitelial refractar sau recurent.28 În aceste 11 studii mici (total n=369), ratele de răspuns au variat între 0 și 22%. S-a concluzionat că agoniștii hormonului de eliberare a gonadotrofinei (GnRH) pot oferi o eficacitate modestă ca terapie de salvare la pacientele cu boală recidivantă și, în unele cazuri, pot asigura o stabilizare a bolii pe termen lung. Noii antagoniști GnRH ar putea oferi un tratament mai eficient datorită suprimării mai eficiente a FSH-ului29 , dar nu există încă date privind un astfel de tratament.
Tumorile celulelor stromale ale cordonului sexual, inclusiv tumorile celulelor granuloase (GCT), sunt un subgrup mic de tumori ovariene, dintre care GCT sunt cea mai frecventă formă (aproximativ 5% din cancerele ovariene). Deoarece celulele granuloase normale sunt ținte ale acțiunii gonadotrofinei, este posibil ca GCT să răspundă, de asemenea, direct la gonadotrofine. Într-adevăr, profilul de expresie genetică al celulelor granuloase demonstrează o suprareglare indusă de gonadotrofină a genelor cu potențial oncogen.30 Cu toate acestea, cele câteva studii mici de tratament cu agoniști GnRH pentru suprimarea secreției de gonadotrofină au dat rezultate modeste.31-34 În mod curios, această modalitate logică de tratament pentru TCG nu a fost studiată pe scară largă.
Cea mai bună dovadă pentru teoria gonadotrofinei în patogeneza cancerului ovarian ar fi un răspuns terapeutic pozitiv la terapia de ablație a gonadotrofinei. Din nefericire, rezultatele studiilor clinice de tratament cu analogi ai GnRH, fie singuri, fie în diverse combinații de tratament, au fost cel mult promițătoare.35-38 Dacă teoria gonadotrofinei este adevărată, rolul gonadotrofinelor este cel mai probabil în inducerea inițială și în creșterea timpurie a tumorilor. Cu toate acestea, atunci când acestea au ajuns în stadiul în care pot fi diagnosticate, este posibil ca dependența de gonadotrofine să se fi pierdut deja, iar ablația gonadotrofinei să nu mai fie eficientă.
O altă strategie de exploatare a expresiei receptorilor de gonadotrofină în tumorile ovariene a fost aceea de a o utiliza ca momeală pentru a direcționa moleculele de gonadotrofină legate cu compuși terapeutici către celulele tumorale. S-au făcut încercări reușite în experimente pe animale cu conjugate hCG- doxorubicină39 și hCG-hecat40. Aceste rezultate promițătoare așteaptă să fie verificate în condiții clinice.
În rezumat, în ciuda exprimării incontestabile a receptorilor de gonadotrofină într-o proporție mare de celule canceroase ovariene, atât de origine epitelială de suprafață, cât și stromală a cordonului sexual, precum și a efectelor documentate ale gonadotrofinelor in vitro asupra diferitelor căi de semnalizare oncogenă și antiapoptotică, rezultatele terapiilor de ablație a gonadotrofinei au fost modeste. Dacă gonadotrofinele sunt importante în patogeneza tumorilor ovariene, s-ar părea că acestea sunt mai importante în etapele inițiale ale procesului. Ulterior, când tumorile sunt diagnosticate și tratate, este posibil ca dependența de gonadotrofine să se fi pierdut. Deși cancerul ovarian este o tumoră malignă legată de endocrinologie, iar gonadotrofinele pot juca un anumit rol în patogeneza sa, cele mai critice mehanisme hormonale în patogeneza sa rămân încă neclare. În mod curios, nu sunt disponibile date privind expresia receptorilor de gonadotrofine în tumorile testiculare umane. Tumorile extragonadale
Câteva țesuturi extragonadale normale și tumorale exprimă receptori ai gonadotrofinei, în special cei pentru LH/hCG.1,18 Prin urmare, este firesc să se fi propus acțiuni directe ale gonadotrofinei asupra acestor tumori, precum și ablația gonadotrofinei pentru terapia acestora. Cu toate acestea, aceste constatări sunt adesea încurcate de faptul că ceea ce pare a fi un efect direct al gonadotrofinei are loc de fapt prin steroidogeneza gonadică stimulată de gonadotrofină.
Tumori uterine
Din mai multe studii au demonstrat expresia receptorilor LH/hCG (LHCGR) în endometrul normal, miometrul, vasele uterine și trompele uterine.1 Cancerul endometrial exprimă LHCGR atât la nivel de ARN mesager (ARNm), cât și la nivel proteic (a se vedea tabelul 2), iar un studiu a demonstrat chiar invazia celulelor tumorale LH-dependentă in vitro.41 Deoarece aceste tumori exprimă, de asemenea, subunitățile hCG,42 este posibil să existe, cel puțin într-un subgrup al acestora, un circuit autocrin hCG/LHCGR care stimulează creșterea celulară. Arcangeli și colab.43 au analizat recent cele șapte studii existente privind terapia cancerului endometrial cu agoniști ai GnRH și au concluzionat că rezultatele sunt contradictorii. Din cauza variabilității mari a nivelului de expresie a LHCGR, autorii au emis ipoteza că numai pacientele cu niveluri ridicate ale receptorilor ar putea beneficia de terapia de suprimare a gonadotrofinei. Pe de altă parte, din cauza posibilității de stimulare autocrină a LHRGR prin hCG exprimată în țesutul tumoral, supresia gonadotropinelor endogene ar putea fi ineficientă, necesitând acțiunea unei molecule antagoniste a gonadotropinelor.
Tumori mamare
S-a demonstrat că LHCGR este exprimată în țesutul mamar normal și neoplazic44,45 și în liniile celulare de cancer mamar.44,46-48 Din cauza efectului protector al parității asupra cancerului mamar, s-a emis ipoteza că hormonii de sarcină, inclusiv hCG, oferă un efect protector. Spre deosebire de efectele tumorigene ale gonadotrofinelor asupra mai multor alte organe, majoritatea observațiilor arată că hCG are efecte inhibitoare de creștere și apoptotice asupra celulelor canceroase mamare umane.49 Semnificația clinică a acestor constatări este incertă, deoarece un studiu sistematic recent efectuat pe 1 551 de probe de țesut de cancer mamar și 42 de linii celulare de cancer mamar prin reacția cantitativă în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă (RT-PCR) a arătat că nivelurile de expresie LHCGR ale acestora erau fie nedetectabile, fie foarte scăzute.50 Prin urmare, pe baza acestui studiu, acțiunea directă a LH sau hCG asupra țesutului mamar uman, fie el normal sau malign, pare puțin probabilă, iar rolul gonadotrofinelor, inclusiv efectul hCG în timpul sarcinii, în biologia țesutului mamar normal sau malign este mai degrabă indirect, prin efecte asupra funcției ovariene. Rolul hCG în tumorigeneză este discutat mai detaliat mai jos.
Tumori de prostată
Tesuturile umane de hiperplazie prostatică benignă și de cancer de prostată exprimă LHCGR și FSHR (a se vedea tabelul 2). Expresia FSHR, în special, prezintă interes, deoarece terapia endocrină standard actuală a cancerului de prostată prin agoniști GnRH suprimă doar LH, în timp ce, după o scădere inițială, are loc o revenire a nivelurilor FSH. 51 În cazul în care acești receptori sunt importanți din punct de vedere funcțional, ceea ce nu se cunoaște în prezent, tratamentul cu antagoniști GnRH se poate dovedi mai eficient, deoarece asigură o suprimare constantă a ambelor gonadotrofine.29Tumorile suprarenale
Tesutul adrenocortical normal exprimă LHCGR, iar glanda suprarenală este țesutul extragonadal cu cele mai puternice dovezi pentru acțiuni directe ale gonadotrofinei semnificative din punct de vedere funcțional.52 Expresia LHCGR a fost detectată în diferite tipuri de tumori suprarenale, inclusiv hiperplazia macronodulară independentă de hormonul adrenocorticotrofic (ACTH), adenomul suprarenal producător de aldosteron și sindromul Cushing asociat sarcinii cu adenom sau carcinom suprarenal (a se vedea tabelul 2). S-a demonstrat că terapia cu GnRH are un efect terapeutic pozitiv în unele dintre aceste tumori53 , ceea ce dovedește semnificația funcțională a expresiei acestui receptor ectopic. Ar putea fi chiar posibil ca vârful de apariție a tumorilor suprarenale la femeile aflate în peri/postmenopauză să fie legat de creșterea concomitentă a secreției de gonadotrofină.54
Gonadotrofina corionică umană și tumorigeneza
Gonadotrofina placentară hCG deține o poziție diferită în ceea ce privește tumorigeneza. În afară de trofoblastul normal, hCG intactă, subunitățile sale α- și β și formele sale degradate/modificate posttranslațional (hCG crestată, fragmentul β-core și hCG hiperglicozilată) sunt sintetizate de o serie de tumori maligne extratrofoblastice, iar determinarea lor ca markeri tumorali oferă un instrument de diagnostic important.55-57 În ciuda ratei ridicate de producere a hCG în sarcină, nu se știe aproape nimic despre funcțiile sale. O posibilă funcție este aceea de a stimula creșterea placentei și/sau a fătului, iar hCG poate avea același efect în mod autocrin atunci când este produsă ectopic de către tumori. În mod similar cu LH (a se vedea mai sus), s-a demonstrat că hCG stimulează și inhibă atât proliferarea diferitelor celule tumorale in vitro. Pe lângă boala trofoblastică gestațională, hCGβ este produsă în special de unele tumori testiculare cu celule germinale, de cancerele cervicale și ovariene, de cancerele de vezică urinară, renale, de prostată, de diferite cancere gastrointestinale, neuroendocrine, de sân, de cap și gât și hematologice.57,61 Paradoxul, în special în cazul cancerului de sân, este că s-a demonstrat că hCG este atât protectoare, cât și favorizantă pentru creșterea tumorilor. Doar unele dintre aceste tumori maligne exprimă LHCGR,50 astfel încât mecanismul de acțiune al acestora în reglarea autocrină a creșterii tumorale rămâne neclar. Datorită similitudinii sale structurale cu moleculele din superfamilia factorului de creștere cu noduri de cistină/TGFβ, este posibil ca funcția hCG sau hCGβ produsă de tumori să fie mediată de alte mecanisme decât legarea la LHCGR clasic.
Datorită producției ectopice de hCG de către celulele tumorale, vaccinările cu hCG au potențial ca terapie antitumorală.62,63 Unele experimente pe animale privind eficacitatea unor astfel de vaccinuri antitumorale au oferit rezultate promițătoare. Un studiu clinic cu vaccinare cu hCG a demonstrat o creștere a duratei de supraviețuire a pacienților cu cancer colorectal avansat.63 O altă strategie de exploatare a hCG în terapia împotriva cancerului este de a atașa la hCG agenți citotoxici și de a-i direcționa în acest fel către tumorile cu depresie LHCGR.48,64
Modele animale de tumorigeneză dependentă de gonadotrofină Tumori ovariene și testiculare
Teoria gonadotrofinei de tumorigeneză ovariană a fost introdusă inițial în anii 1940 pe baza unui model animal care folosea autotransplanturi ovariene într-o splină de șobolan. Transplanturile s-au transformat în tumori la animalele gonadectomizate expuse la niveluri ridicate de gonadotrofină, dar nu au reușit să se transforme atunci când un ovar a fost lăsat intact sau când animalul a fost hipofizectomizat, adică în prezența unor niveluri scăzute sau normale de gonadotrofină.65 De atunci, au fost descrise mai multe rapoarte privind dezvoltarea tumorilor gonadale și extragonadale dependente de gonadotrofină în modele de șoareci spontani66 sau transgenici susceptibili genetic.67-69 De remarcat că tumorile ovariene dependente de gonadotrofină din aceste modele proveneau în principal din celulele granulosa, oferind astfel modele doar pentru o minoritate (5 %) de tumori maligne ovariene umane. Tumorile testiculare dependente de gonadotrofină care se dezvoltă în aceleași modele de șoareci provin, de obicei, din celulele Sertoli70 sau din celulele Leydig71 fetale, dar, în mod curios, celulele Leydig adulte la șoareci par a fi rezistente la tumorigeneza indusă de gonadotrofină. Aceste modele de șoareci sunt utile pentru studiile privind mecanismele de creștere normală și neoplazică dependentă de gonadotrofină a celulelor stromale (endocrine) din cordonul sexual gonadal, dar nu și pentru cel mai frecvent tip de tumori gonadale maligne, și anume cancerele ovariene care provin din celulele OSE și tumorile testiculare cu celule germinale. Există, de asemenea, mai multe modele de rozătoare pentru tumorile de origine OSE, iar la unele dintre acestea s-a demonstrat că gonadotrofinele influențează creșterea tumorilor72-75 , oferind astfel dovezi experimentale suplimentare pentru constatările in vitro privind creșterea dependentă de gonadotrofină a celulelor OSE normale și maligne cultivate (a se vedea mai sus). Cu toate acestea, în ceea ce privește efectele tumorigene directe ale gonadotrofinelor, aceste studii trebuie interpretate cu prudență, deoarece ele nu fac distincție între efectele directe asupra OSE și efectele indirecte prin stimularea steroidogenezei ovariene și a altor potențiali factori paracrini.
Tumori extragonadale
Rolul potențial al gonadotrofinelor în reglarea tumorilor extragonadale este determinat de prezența FSHR și mai ales a LHCGR într-un număr de țesuturi normale și tumorale extragonadale (vezi mai sus). Într-adevăr, diverse tumori extragonadale au fost descoperite la șoarecii transgenici la care acțiunile FSH sau LH sunt amplificate în aceleași țesuturi care s-au dovedit a exprima receptori pentru acești hormoni, și anume glandele suprarenale76,77 , mamare78,79 și hipofizare80 . Șoarecii care supraexprimă LH și/sau hCG dezvoltă o multitudine de tumori extragonadale în cortexul suprarenal, glanda mamară și glanda pituitară (a se vedea figura 1).69,81 Cu toate acestea, în ciuda posibilității unei acțiuni directe a gonadotrofinei datorate expresiei LHCGR în toate aceste tumori, se pare că nu este cazul, deoarece gonadectomia șoarecilor transgenici abolește toate fenotipurile extragonadale. Prin urmare, deși nivelurile ridicate de gonadotrofină sunt capabile să inducă tumori în țesuturile extragonadale la modelele de rozătoare, efectele sunt invariabil secundare stimulării gonadale și vorbesc împotriva efectelor tumorigene directe ale acestor hormoni.
Concluzii
Există o multitudine de informații privind expresia receptorilor de gonadotrofină în tumorile ovariene și extraovare, atât la om, cât și în modelele animale experimentale. Există, de asemenea, dovezi in vivo că nivelurile ridicate de gonadotrofină pot favoriza atât tumorigeneza gonadală, cât și cea extragonadală.
Cu toate acestea, majoritatea dovezilor privind efectele directe ale gonadotrofinei asupra tumorilor umane provin din studii in vitro, iar rezultatele privind efectele terapeutice ale ablației gonadotrofinei sunt, în cel mai bun caz, modeste. Modelele animale cu niveluri crescute în mod cronic de gonadotrofină documentează în mod clar formarea și/sau accelerarea creșterii tumorilor gonadale și extragonadale, dar efectele asupra acestora din urmă par indirecte prin stimularea producției de hormoni sexuali gonadali. Discrepanța dintre efectele directe convingătoare ale gonadotrofinei in vitro și absența lor in vivo este izbitoare. O explicație este că dependența de gonadotrofine este evidentă doar în stadiile timpurii ale tumorogenezei, după care creșterea tumorală devine autonomă sau dependentă de alți regulatori. Dacă acesta este cazul, se pot aștepta doar efecte terapeutice limitate de la ablația gonadotrofinei. Beneficiul clinic al acestor informații ar putea fi cunoașterea faptului că indivizii expuși la niveluri ridicate de gonadotrofină pot prezenta un risc crescut de tumorigeneză. Concluziile referitoare la cancerul de sân sunt deosebit de problematice, deoarece au fost demonstrate atât efectele protectoare, cât și cele favorizante ale LH/hCG asupra acestei tumori. O descoperire intrigantă foarte recentă ar putea revigora domeniul tumorigenezei dependente de gonadotrofină. Radu et al.2 au studiat expresia FSHR în tumorile a 1.336 de pacienți și au descoperit un nivel ridicat de expresie a FSHR în endoteliul vascular într-o regiune îngustă care înconjoară o mare varietate de tumori, inclusiv prostată, sân, colon, pancreas, vezică urinară, rinichi, plămâni, ficat, stomac, ovare și testicule. Această descoperire interesantă poate deschide multiple posibilități de exploatare a expresiei FSHR, cum ar fi imagistica tumorală, direcționarea moleculelor citotoxice către tumori și inhibarea angiogenezei tumorale prin inhibarea secreției și/sau acțiunii FSH.
În concluzie, este bine documentat atât clinic, cât și experimental faptul că producția de hormoni sexuali gonadici stimulată de gonadotrofină poate favoriza tumorile hormono-dependente atât la nivelul gonadelor, cât și în alte țesuturi. În schimb, dovezile privind efectele tumorigene directe ale gonadotrofinelor se bazează în principal pe studii in vitro, iar dovezile clinice și experimentale in vivo sunt încă departe de a fi convingătoare și concludente.
.