Homocisteina și mutațiile MTHFR

Homocisteina este o substanță chimică din sânge. Ea se formează atunci când aminoacidul metionină, care este un element constitutiv al proteinelor din alimentele și organismul nostru, este descompus în mod natural (adică metabolizat) pentru a fi excretat în urină (Figura). În timpul acestui proces de descompunere, homocisteina poate fi reciclată de către organismul nostru pentru a fi refolosită pentru a construi alte proteine. Pentru această reciclare, avem nevoie de vitaminele B12, B6 și de acid folic. Dacă o persoană are un deficit de vitamina B12, B6 sau folat, homocisteina nu poate fi reciclată eficient și, prin urmare, se acumulează în sânge. De asemenea, pentru ca reciclarea să fie cât mai eficientă, este nevoie de enzima metilentetrahidrofolat reductază (MTHFR). Mutațiile ereditare în gena care produce enzima MTHFR pot duce la o enzimă care nu este activă în mod optim și, în consecință, pot duce la niveluri ridicate de homocisteină. Sunt frecvente creșterile ușoare până la moderate ale homocisteinei; creșterile extrem de ridicate ale homocisteinei sunt mai puțin frecvente.

Context

Persoanele cu o afecțiune genetică rară numită homocistinurie au o enzimă defectă care face ca homocisteina să se acumuleze la niveluri ridicate în sânge. Afecțiunea a fost descrisă pentru prima dată în 1962. Persoanele cu homocistinurie dezvoltă boli cardiovasculare severe (care afectează inima și vasele de sânge) în adolescență și la 20 de ani, pe lângă o varietate de anomalii scheletice și neurologice-dezvoltare și probleme oculare. Acest lucru a dus la descoperirea faptului că nivelurile ridicate de homocisteină sunt un factor de risc pentru apariția cheagurilor de sânge în artere și vene și a aterosclerozei (întărirea arterelor). Multe persoane din populația generală au niveluri ușor sau moderat crescute de homocisteină, denumite homocisteinemie. Acest lucru se poate datora unor mutații moștenite în gena MTHFR; astfel de mutații sunt foarte frecvente. Există și alte cauze pentru niveluri ridicate (tabelul 1). În ultimii 20 de ani, au existat numeroase cercetări care au examinat relația dintre creșterile ușoare până la moderate ale homocisteinei și mutațiile MTHFR și riscul de boli cardiovasculare și de formare de cheaguri de sânge, de asemenea.

Homocisteină

Cum se măsoară homocisteina? Care este un nivel normal?

Homocisteina se măsoară prin intermediul unui test de sânge. De obicei, nu este necesar ca o persoană să fie în post pentru prelevarea de sânge. Există clasificări ușor variabile pentru ceea ce este considerat un nivel ridicat de homocisteină, deoarece valorile normale și anormale sunt stabilite de laboratoare individuale. De obicei, un nivel <15 µmol/L este considerat normal; uneori, limita superioară a normalului este dată ca fiind 14, alteori ca fiind 13 µmol/L. Un nivel între 15 și 30 µmol/L este considerat ușor crescut, între 30 și 60 µmol/L este considerat moderat crescut, iar >60 µmol/L este considerat sever crescut. Nivelurile ridicate sunt frecvente: până la 5% până la 7% din populația generală are un nivel ușor ridicat de homocisteină. Persoanele cu homocistinuria rară au, de obicei, niveluri de >100 µmol/L.

Care sunt riscurile pentru o persoană cu niveluri crescute de homocisteină?

a. Boli cardiovasculare. Nivelurile crescute de homocisteină sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare (vezi tabelul 2). Cu cât nivelul este mai ridicat, cu atât riscul este mai mare. Bolile cardiovasculare pot duce la boli coronariene, atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale. Cu toate acestea, datele arată că riscul este doar ușor crescut; în 2010, Asociația Americană a Inimii a emis o declarație potrivit căreia nu consideră că nivelurile ridicate de homocisteină în sânge reprezintă un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare.1

b. Cheaguri în vene. Nivelurile ridicate de homocisteină sunt asociate cu un risc crescut de formare de cheaguri de sânge în vene. Cheagurile în vene pot apărea la nivelul extremităților, mai ales la nivelul picioarelor, și se numesc tromboză venoasă profundă (TVP); ele pot apărea și la nivelul plămânilor și se numesc embolie pulmonară (EP). Cu cât nivelul de homocisteină este mai ridicat, cu atât riscul este mai mare. Cu toate acestea, (1) în general, riscul TVP și EP este doar ușor crescut și (2) deși homocisteina ridicată este un factor de risc pentru un prim episod de TVP sau EP, aceasta nu prezice un risc mai mare de cheaguri recurente odată ce pacientul a renunțat la anticoagulante. Prin urmare, constatarea unei homocisteine crescute nu influențează durata pe care un pacient trebuie tratat cu anticoagulante.

c. Complicații în timpul sarcinii. Nivelurile crescute de homocisteină au fost observate mai frecvent în rândul femeilor cu anumite complicații ale sarcinii, inclusiv preeclampsie (tensiune arterială periculos de ridicată în timpul sarcinii), dezlipire de placentă (când placenta se desprinde de uter) și pierderi recurente de sarcină. Cu toate acestea, se pare că nivelurile ridicate de homocisteină pot fi o consecință a acestor complicații, mai degrabă decât o cauză. Nivelurile ridicate de homocisteină sunt observate mai frecvent în rândul femeilor care au un copil cu un defect al tubului neural (o anomalie a coloanei vertebrale sau a creierului fetal). Defectele tubului neural includ spina bifida (o deschidere în coloana vertebrală a fătului) și anencefalia (un defect congenital sever în care creierul și craniul nu se formează corespunzător). Aproximativ 20% dintre femeile care au un copil cu un defect de tub neural au un metabolism anormal al homocisteinei. Se recomandă ca toate femeile aflate la vârsta fertilă să ia o multivitamină care să conțină 0,4 mg de acid folic pe zi pentru a reduce șansele de apariție a defectelor de tub neural la copiii lor. Această recomandare este independentă de nivelul de homocisteină al unei persoane. O doză mai mare de acid folic, de obicei 4 mg, poate fi recomandată în cazul în care femeia a avut un copil anterior cu un defect de tub neural.

d. Altele. Homocisteina a fost investigată ca factor de risc pentru alte câteva boli, inclusiv autism, tulburări cognitive sau demență, depresie, sindromul Down, osteoporoză, tulburări de mișcare, migrene, scleroză multiplă și sindromul ovarelor polichistice. În acest moment, testarea homocisteinei în aceste contexte este considerată investigațională.

Cum provoacă homocisteina crescută bolile cardiovasculare și cheagurile în vene?

Nu este clar dacă homocisteina crescută face ca sângele să se coaguleze mai ușor sau dacă este doar un marker al unui risc crescut de coagulare. Observațiile conform cărora nivelurile de homocisteină pot fi reduse în mod eficient cu vitamina B6, vitamina B12 și acid folic, dar că o astfel de reducere nu duce la o scădere a bolilor cardiovasculare sau a bolilor venoase (TVP și EP), sugerează că homocisteina este pur și simplu un marker al unui risc cardiovascular crescut, nu cauza acestuia. În consecință, în 2010, Asociația Americană a Inimii a declarat că nu a fost stabilită o legătură cauzală între nivelurile de homocisteină și ateroscleroza (întărirea arterelor).1

Pot fi reduse nivelurile de homocisteină? Dacă da, cum?

Da, poate fi scăzut. Acidul folic (denumit și folat), vitamina B6 și vitamina B12 pot scădea homocisteina din sânge. O sursă bună de acid folic o reprezintă fructele și legumele (în special legumele cu frunze verzi), precum și pâinea și cerealele îmbogățite, lintea, năutul, sparanghelul, spanacul și majoritatea fasolei, de asemenea. Consumul zilnic de pastile care conțin acid folic, vitamina B6, vitamina B12 sau o combinație dintre cele 3 poate scădea nivelul de homocisteină.

Cine ar trebui să își testeze nivelul de homocisteină?

Singurul grup de persoane la care testarea pare indicată sunt persoanele tinere, cum ar fi <20 sau 30 de ani, care au avut un atac de cord inexplicabil, accident vascular cerebral, TVP sau EP, care sunt evaluate pentru homocistinuria rară, în special dacă sunt prezente anomalii fizice suplimentare care sugerează homocistinuria.

Dovezile actuale nu sugerează un beneficiu pentru testarea nivelurilor de homocisteină în alte grupuri. Atât US Preventive Services Task Force, cât și Academia Americană a Medicilor de Familie au concluzionat că nu există dovezi suficiente pentru depistarea adulților asimptomatici fără antecedente de boală coronariană în vederea prevenirii evenimentelor coronariene.2,3 Mai mult, testarea nu este benefică nici în cazul pacienților care suferă de boală coronariană sau care au avut atacuri de cord sau accidente vasculare cerebrale, deoarece scăderea nivelurilor de homocisteină nu modifică riscul de evenimente viitoare recurente. Organizații de experți, cum ar fi Thrombosis Interest Group of Canada, au declarat că „în prezent, nu se recomandă testarea pentru hiperhomocisteinemie la pacienții cu boli cardiovasculare sau tromboembolism venos (TVP și EP). Testarea pentru mutațiile MTHFR nu este recomandată. Aceste teste nu ar trebui să facă parte dintr-un panel de screening pentru trombofilie. „4

Dacă am homocisteina crescută, ar trebui să mă tratez?

Nu. Deși administrarea unui supliment zilnic de acid folic, vitamina B6 sau vitamina B12 poate scădea în mod eficient nivelul homocisteinei din sânge, o astfel de scădere nu duce la o diminuare a riscului de boală cardiovasculară, TVP sau PE. Prin urmare, în prezent, o astfel de suplimentare cu acid folic, vitamina B6 sau vitamina B12 pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare nu este recomandată. În mod similar, tratamentul pacienților cu homocisteină ridicată și boli cardiovasculare sau TVP sau EP nu este, de asemenea, recomandat.

Mutații MTHFR

Antecedente

Câteva persoane dezvoltă un nivel ridicat de homocisteină, în parte, din cauza unei predispoziții genetice. Persoanele cu creșteri mai ușoare ale homocisteinei pot avea o mutație la o genă numită MTHFR (Figura). Gena MTHFR produce în mod normal o enzimă care ajută la reglarea nivelului de homocisteină din organism. Cu toții avem 2 gene MTHFR, câte una moștenită de la fiecare părinte. Unii oameni au o mutație genetică în 1 sau ambele gene MTHFR. Persoanele cu o mutație în 1 genă MTHFR se spune că sunt heterozigote; dacă mutațiile sunt prezente în ambele gene, se spune că persoana este homozigotă sau heterozigotă compusă pentru mutația (mutațiile).

Cât de frecvente sunt mutațiile MTHFR?

Cea mai frecventă mutație MTHFR se numește mutația MTHFR C677T. Mutația este extrem de frecventă în anumite populații etnice și geografice. În Statele Unite, ≈20% până la 40% dintre persoanele albe și hispanice sunt heterozigote pentru MTHFR C677T. Mutația este mai puțin frecventă la negri (1%-2%). În America de Nord, Europa și Australia, ≈8% până la 20% din populație au 2 mutații MTHFR C677T, adică sunt homozigoți. La persoanele care sunt heterozigote pentru o mutație MTHFR C677T, există o funcție enzimatică redusă -≈65% din cea normală. La persoanele care sunt homozigote pentru MTHFR C677T, există doar 30% din funcția enzimatică normală.

O altă mutație numită MTHFR A1298C se găsește la 7% până la 12% din populațiile din America de Nord, Europa și Australia și este mai puțin frecventă la hispanici (4%-5%), chinezi (1%-4%) și asiatici (1%-4%). Faptul de a fi homozigot pentru MTHFR A1298C duce la 60% din funcția normală a enzimei. Oamenii pot avea, de asemenea, 1 genă anormală MTHFR C677T plus 1 genă anormală MTHFR A1298C; acest lucru se numește dublă heterozigotă. Poate rezulta, de asemenea, o scădere a funcției enzimatice.

Consecințele de a avea o mutație MTHFR

a. Boli cardiovasculare, TVP și EP, complicații ale sarcinii. Deși faptul de a avea o funcție enzimatică redusă a MTHFR poate duce la niveluri ridicate de homocisteină, nu înseamnă neapărat acest lucru; multe persoane au niveluri normale de homocisteină, în special în țări precum Statele Unite, unde alimentele sunt îmbogățite cu acid folic. Mutațiile MTHFR prin ele însele, în absența unor niveluri ridicate de homocisteină, nu reprezintă un factor de risc pentru bolile cardiovasculare sau pentru TVP și EP în țările în care alimentele sunt îmbogățite cu acid folic. Ele nu sunt tulburări de coagulare (trombofilii). Nu conduc și nu sunt asociate cu complicații ale sarcinii, cum ar fi pierderea sarcinii, preeclampsia și dezlipirea de placentă.

b. Alte tulburări. În ultimii 15 ani, o serie de studii au analizat mutațiile MTHFR și riscul diferitelor tulburări. La momentul redactării acestui articol, au fost cercetate 615 afecțiuni medicale, cele mai multe dintre lucrări fiind legate de nivelurile de homocisteină, tromboză și riscul de boli cardiovasculare, riscul de cancer, defecte ale tubului neural, complicații ale sarcinii și boli psihiatrice. Până în prezent, studiile au fost contradictorii, unele dintre ele arătând că mutațiile MTHFR sunt legate de aceste tulburări suplimentare, în timp ce altele nu arată nicio asociere. Adesea, rezultatele au depins de etnia și localizarea geografică a populației studiate, ceea ce indică faptul că efectele pot fi influențate de alți factori genetici sau de mediu.

Cine ar trebui să fie testat pentru mutațiile MTHFR?

Nu există nicio indicație pentru testarea mutațiilor MTHFR în practica clinică de rutină la niciun grup de pacienți. În 2013, Colegiul American de Genetică Medicală (American College of Medical Genetics) a recomandat ca testarea genetică MTHFR să nu fie solicitată ca parte a evaluării clinice a riscului de formare de cheaguri de sânge sau de pierdere recurentă a sarcinii.5 Aceștia au recomandat 0,4 mg de acid folic pe zi pentru toate femeile de vârstă fertilă, indiferent de statusul MTHFR, pentru a reduce riscul de defecte ale tubului neural. În mod similar, în 2013, Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor a recomandat să nu se facă screening la femei pentru homocisteină sau MTHFR „din cauza lipsei de asociere între polimorfismul MTHFR C677T și orice rezultate negative ale sarcinii, inclusiv orice risc crescut de TVP și PE. „6

Dacă am o mutație MTHFR, ar trebui să fiu tratată?

Nu. Pacientul cu TVP sau EP, boală cardiovasculară sau complicație a sarcinii care, în neconcordanță cu orientările profesionale și bazate pe dovezi existente, a fost testat pentru mutații MTHFR și s-a constatat că are 1 sau 2 dintre aceste mutații, trebuie tratat în același mod ca și pacienții care nu au mutațiile. Prezența mutațiilor MTHFR nu necesită niciun tratament special, cum ar fi suplimentarea cu acid folic, vitamina B6 sau vitamina B12, și nu apar preocupări suplimentare.

Întrebări frecvente

• „Am avut o TVP sau EP – ar trebui să fiu testat pentru homocisteină sau MTHFR?” Nu. Deși homocisteina ridicată este un marker pentru un risc crescut de TVP și EP, constatarea unor niveluri ridicate nu influențează managementul. Mutațiile MTHFR nu sunt tulburări de coagulare (trombofilii).

• „Am avut o TVP sau EP, iar medicul meu m-a testat și a constatat că homocisteina mea este ridicată. Ar trebui să iau acid folic, vitamina B6 și B12 sau o combinație a celor trei?” Nu. Deși administrarea unor astfel de suplimente scade efectiv homocisteina, nu scade riscul de cheaguri recurente.

• „Am fost testat și s-a constatat că am o mutație MTHFR. Ce urmează?” Descoperirea unei mutații MTHFR nu are implicații clinice pentru pacient. Ea nu explică de ce persoana a dezvoltat un cheag de sânge sau complicații în timpul sarcinii și nu influențează tratamentul. Mutațiile MTHFR nu reprezintă o tulburare de coagulare (trombofilie), iar testarea nu ar trebui să fie inclusă în panourile de testare a trombofiliei.

• „S-a constatat că am o mutație MTHFR. Ar trebui ca membrii familiei mele să fie testați pentru aceasta?” Nu. Descoperirea unei mutații la membrii familiei nu ar prezice rezultate medicale nefavorabile (boli cardiovasculare, TVP, EP) și nu ar trebui/nu ar trebui să schimbe managementul.

• „Am avut pierderi de sarcină inexplicabile și s-a constatat că am homocisteina ridicată? Ar trebui să fac ceva diferit în timpul unei viitoare sarcini?”. Nu. Orice femeie, independent de nivelul de homocisteină și de statusul MTHFR, ar trebui să ia acid folic în timpul sarcinii (conținut în tabletele de vitamine prenatale).

• „Am avut pierderi de sarcină inexplicabile, preeclampsie sau dezlipire de placentă și s-a constatat că am mutații MTHFR. Ce înseamnă asta pentru o viitoare sarcină?”. Nu are nicio consecință. La fel ca orice altă femeie, femeia cu mutații MTHFR ar trebui să ia o tabletă de vitamine prenatale care să conțină acid folic (0,4 mg) în fiecare zi pe toată durata sarcinii.

Recunoștințe

Le mulțumim lui Beth Waldron, Chapel Hill, NC, cofondator al Clot Connect (www.clotconnect.org) pentru discuțiile critice.

Notele de subsol