Abstract
Prezentăm două cazuri de meningită bacteriană cauzată de Haemophilus influenzae tip b (Hib) care s-au dezvoltat la câteva zile după vaccinarea conjugată Hib. Acest fenomen al perioadei de timp provocator postimunizare este revizuit și discutat. Aceste cazuri servesc drept memento pentru clinicieni cu privire la riscul, deși rar, de boală invazivă cu Hib în perioada scurtă de după o imunizare reușită.
1. Introducere
Haemophilus influenzae tip b (Hib) a fost principala cauză de meningită bacteriană la copiii din întreaga lume până la introducerea vaccinului conjugat Hib la începutul anilor 1990 . De atunci, incidența bolii Hib a scăzut dramatic în țările cu venituri ridicate și a fost practic eliminată în unele părți din Statele Unite și Europa .
În 1994, vaccinul conjugat Hib a fost introdus în programul național de imunizare israelian. În 1997, a fost adoptat un program de vaccinare în patru doze, administrate la vârsta de 2, 4, 6 și 12 luni. Supravegherea prospectivă a estimat că eficacitatea vaccinului a fost de 95% (95% CI 92-96%) împotriva oricărei boli invazive și de 97% (95% CI 93-98%) împotriva meningitei bacteriene .
Cu toate acestea, în ultimii 20 de ani, au existat câteva raportări de boală invazivă Hib într-o perioadă scurtă de timp după administrarea vaccinului . Acest raport descrie doi copii la care meningita Hib s-a dezvoltat la câteva zile după vaccinare. Aceste cazuri servesc ca o atenționare pentru clinicieni cu privire la un fenomen de risc crescut de infecție și eșec aparent al vaccinului în perioada scurtă după imunizarea cu Hib.
2. Rapoarte de caz
2.1. Cazul 1
O fetiță în vârstă de 10 săptămâni s-a prezentat la un alt spital cu febră, refuzul de a mânca, respirație mormăitoare și hipertonie de 48 de ore. Toate simptomele au debutat la o zi după ce a primit prima doză de vaccin combinat Infanrix-IPV+Hib (un vaccin combinat împotriva difteriei, tetanosului, tusei convulsive, poliomielitei și infecțiilor cu Hib). Părinții ei au raportat că fusese perfect sănătoasă în ziua dinaintea vaccinării.
Anamneza medicală anterioară a arătat că pacienta se născuse la 31 de săptămâni de gestație după ruperea prematură a membranelor; a fost documentată febră maternă în timpul nașterii. A fost spitalizată în unitatea de terapie intensivă neonatală și tratată cu antibiotice empirice timp de 3 zile în așteptarea rezultatelor hemoculturii. Restul spitalizării a decurs fără evenimente și a fost externată la vârsta de 5 săptămâni în stare medicală bună.
La prezenta internare în celălalt spital, s-a suspectat meningită bacteriană pe baza numărului anormal de celule din lichidul cefalorahidian (LCR) (2358/mm3, cu predominanță neutrofilă 60%), proteine și glucoză (235 mg/dL, 1 mg/dL, respectiv), în ciuda rezultatelor negative la microscopia directă a unei probe de LCR. A fost inițiat un tratament empiric cu ceftriaxonă, vancomicină și dexametazonă. Două zile mai târziu, atât în hemoculturile de sânge, cât și în culturile de LCR a crescut Haemophilus influenzae, care a fost identificat ca fiind de tip b cu ajutorul testului de detectare a antigenului bazat pe aglutinare cu latex. Starea clinică a pacientului s-a îmbunătățit treptat în următoarele 4 zile, când a fost observată o febră secundară, în plus față de convulsii nou apărute. A fost inițiat tratamentul cu fenobarbital, iar pacientul a fost transferat la centrul nostru medical terțiar.
La admiterea în departamentul nostru, studiul de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) a evidențiat colecții de lichid subdural în fosa posterioară și în jurul emisferelor. Având în vedere deteriorarea clinică și neurologică a pacientului, precum și nivelurile ridicate ale markerilor inflamatori, s-a pus un diagnostic provizoriu de empiem subdural. Pacienta a fost transferată la departamentul de neurochirurgie, unde a fost supusă unei craniotomii bilaterale. Constatările au inclus un empiem subdural cu edem cerebral sever. Empiemul a fost drenat. Tratamentul antibiotic a fost continuat și combinat cu tratament anticonvulsivant și de susținere, ceea ce a dus la o ameliorare treptată.
Pacienta a fost externată din institutul nostru după 20 de zile, timp în care a primit ceftriaxonă. La externare, era stabilă din punct de vedere clinic și avea rezultate normale la examenul neurologic, cu excepția unei ușoare hipertonicități a brațului stâng și a unui torticolis stâng ușor. La vizitele de urmărire, 2 luni mai târziu și la vârsta de 1 an, audiometria de răspuns evocat de trunchiul cerebral (BERA) a fost în limite normale. A existat o ușoară întârziere globală de dezvoltare, cu rezultate normale la examenul neurologic.
2.2. Cazul 2
Un băiețel de 5 luni s-a prezentat la spitalul nostru cu febră, apatie, vărsături și diaree de 24 de ore. Toate simptomele au debutat la 6 zile după ce a primit a doua doză de vaccin Infanrix-IPV+Hib. Părinții lui au raportat că fusese perfect sănătos în ziua de dinaintea vaccinării.
Anamneza medicală anterioară a fost neremarcabilă. Pacientul s-a născut după o sarcină normală la termen și o naștere vaginală. A primit prima doză de vaccin Infanrix-IPV+Hib la vârsta de 2 luni, fără evenimente adverse.
La internare, pacientul era febril și apatic, cu respirație grohăitoare și fontanela bombată. Puncția lombară a evidențiat un număr de globule albe de 4.000 celule/mm3, 95% neutrofile segmentate, și un nivel de glucoză de 8,4 mg/dL (nivelul de proteine nu a fost calculat din cauza unei probleme tehnice). Colorația Gram a LCR a fost negativă. A fost inițiat un tratament empiric cu ceftriaxonă, vancomicină și dexametazonă. După 36 de ore, hemocultura a evidențiat Haemophilus influenzae, care a fost identificat ulterior ca fiind de tip b cu ajutorul testului de detectare a antigenului bazat pe aglutinare cu latex.
În zilele următoare, pacientul a continuat tratamentul cu ceftriaxonă, cu ameliorare treptată. Studiul BERA a fost normal. A fost externat la domiciliu după 11 zile în stare excelentă, fără deficite neurologice.
3. Discuție
Vaccinul Hib vizează polizaharidul capsular al organismului, polibosilribitol fosfat (PRP). Pentru a crește imunogenitatea și a induce memoria imună, au fost dezvoltate mai multe vaccinuri conjugate prin legarea covalentă a PRP la o proteină purtătoare. Patru vaccinuri conjugate au fost considerate sigure și au fost introduse în programele de imunizare de rutină din întreaga lume .
În timp ce introducerea vaccinului conjugat împotriva Hib a avut un impact substanțial asupra infecției Hib, în ultimii 20 de ani, au fost publicate puține rapoarte de cazuri de boală invazivă după vaccinarea Hib . Booy et al. au investigat toate cazurile de infecție invazivă cu Hib care au apărut pe o perioadă de 3 ani la copiii din Regatul Unit după ce aceștia au primit cel puțin o doză de vaccin conjugat Hib. Aceștia au identificat două tipuri de eșecuri vaccinale: aparent (precoce) și adevărat (tardiv). Eșecurile adevărate au fost definite ca boală invazivă Hib apărută fie >1 săptămână după ce un copil cu vârsta de până la 12 luni a primit cel puțin două doze de vaccin, fie >2 săptămâni după ce o singură doză a fost primită de un copil cu vârsta >12 luni. Infecțiile invazive Hib care au apărut în decurs de o săptămână după administrarea uneia sau a două doze de vaccin au fost considerate eșecuri vaccinale aparente. Astfel, în prezentul raport, ambele cazuri reprezintă eșecuri aparente (timpurii) ale vaccinului.
„Eșecul aparent al vaccinului” a fost un fenomen cunoscut al vaccinului polizaharidic timpuriu , dar relativ rar atunci când este atribuit vaccinului conjugat. În lucrarea lui Booy , s-au raportat 46 de eșecuri aparente ale vaccinului din cele 164 de cazuri de boală invazivă în rândul întregii populații de copii vaccinați din Regatul Unit. Singleton et al. au analizat datele din cadrul supravegherii bolilor la nivel de stat din Alaska efectuate în perioada 1980-2004 . Populația studiată a inclus 103.000 de copii cu vârsta mai mică de 10 ani. Ei au raportat 3 eșecuri vaccinale timpurii din 44 de cazuri de boală invazivă la copiii imunizați. Cowgill et al. au analizat datele de spitalizare ale unui spital districtual principal din Kenya și au raportat 24 de cazuri de boli invazive la copiii imunizați, dintre care 12 eșecuri timpurii.
În 1901, Wright a inventat deja termenul de „fază negativă” pentru a descrie scăderea activității bactericide; el a observat între 1 și 21 de zile după administrarea vaccinului tifoid. Acest fenomen de provocare a bolii postimunizare a fost, de asemenea, confirmat în studiile timpurii ale vaccinurilor conjugate și neconjugate împotriva Hib, care au raportat că subiecții cu anticorpi anticapsulari preexistenți au prezentat o scădere a concentrației de anticorpi după imunizare . Nadirul scăderii anticorpilor a fost atins la 2-3 zile după imunizare, iar concentrațiile s-au normalizat până în ziua 7. Magnitudinea declinului a fost corelată negativ cu concentrația preimunizare . Se presupune că această scădere are loc cu toate cele 4 vaccinuri conjugate Hib disponibile . Unii autori au atribuit aceste constatări formării unui complex între antigenele vaccinale și anticorpii serici preexistenți, care induce o scădere tranzitorie a concentrației de anticorpi . Acest lucru ar putea reprezenta un risc de boală invazivă dacă apare în timpul unei perioade de colonizare asimptomatică cu Hib .
Pentru a înțelege dacă individul care a primit vaccinul Hib este protejat în mod adecvat împotriva organismului, trebuie evaluat nivelul anticorpilor anti-PRP. Mecanismul exact care a stat la baza infecției invazive la pacienții noștri nu a putut fi determinat deoarece concentrația de anticorpi anti-Hib nu a fost măsurată în niciunul dintre cazuri înainte sau după imunizare. Cu toate acestea, aceste cazuri sunt raportate pentru a le reaminti clinicienilor riscul, deși rar, de boală invazivă Hib în scurta perioadă de timp după o imunizare reușită. Clinicienii ar trebui să aibă în vedere această posibilitate atunci când încep tratamentul antibiotic empiric la copiii care prezintă semne de infecție în decurs de o săptămână de la primirea vaccinului. Sunt încă necesare studii pe scară largă care să se concentreze asupra acestui interval de timp.
.