Conceptul de sinergie este foarte complicat
Când aplicați două medicamente la un sistem, răspunsul este mai mare decât cel pe care l-ați prezice din cele două răspunsuri individuale? Dacă da, se spune că cele două medicamente acționează sinergic. Cum vă analizați datele pentru a vă da seama dacă acesta este cazul? Pare a fi o întrebare ușoară. Dar, de fapt, este destul de complicată. Acest scurt articol (de Greco și colegii săi) oferă o perspectivă asupra complexității problemei și este o lectură esențială pentru oricine începe să se gândească la sinergie. O recenzie mult mai lungă merită, de asemenea, să fie citită.
Principalul aspect care trebuie reținut din aceste două articole este că întrebarea „Sunt aceste două medicamente sinergice?” nu este simplă. Depinde de răspunsul pe care îl analizați și de modul în care definiți sinergia. Nu este posibil ca un program de calculator să vă răspundă la această întrebare până când nu ați definit clar întrebarea.
Dacă vă gândiți la două medicamente care acționează pe situsuri diferite ale aceluiași receptor, citiți despre interacțiunile alosterice. Acesta este un caz special de sinergie a medicamentelor cu metode bine dezvoltate de analiză a datelor.
Testarea pentru independența de beatitudine cu Prism
Restul acestei pagini explică cum să testați aditivitatea a două medicamente. Termenul „aditivitate” este, de fapt, un termen alunecos, cu multiple definiții. Pentru acest articol, vom folosi definiția lui Bliss. Aceasta este adecvată atunci când ambele medicamente acționează asupra aceluiași sistem (cel puțin în aval), astfel încât răspunsul maxim provocat de ambele medicamente este același. Regula este că răspunsul fracționat al unei combinații de două medicamente (presupunând independența lui Bliss) este egal cu suma celor două răspunsuri fracționate minus produsul lor.
Gândiți-vă în felul următor. Răspunsul fracțional la medicamentul A singur la o anumită doză este Fa. În mod similar, răspunsul fracțional al medicamentului B singur este Fb. Dar care este răspunsul suplimentar al medicamentului B odată ce A este deja prezent? Răspunsul suplimentar la medicamentul B este fracțiunea Fb înmulțită cu răspunsul posibil rămas, care este 1-Fa, Deci răspunsul suplimentar datorat medicamentului B, în prezența medicamentului A, este egal cu Fb*(1-Fa). Prin urmare, răspunsul total la un amestec al celor două medicamente este Fa+Fb(1-Fa), care este egal cu Fa+Fb-Fa*Fb. Această ecuație presupune că efectele celor două medicamente sunt aditive.
Vom presupune că aplicați cele două medicamente în raport 1:1. Acest lucru înseamnă că fiecare valoare X reprezintă concentrația pentru ambele medicamente (fiecare medicament la fel, deci concentrația totală adăugată este de două ori mai mare decât valoarea X). Rețineți că modelul nu presupune că cele două valori EC50 sunt identice, dar presupune că cele două pante Hill sunt identice.
Iată un model definit de utilizator, scris pentru Prism, care se poate potrivi acelor trei curbe:
Prima linie definește prima curbă de răspuns la doză, cu propriul logEC50 și panta sa. În acest exemplu, se presupune că toate cele trei curbe au o linie de bază de zero și un platou superior de 1,0 (datele au fost normalizate la răspunsul fracțional). Al doilea rând definește cea de-a doua curbă doză-răspuns. Al treilea rând îi spune lui Prism că pentru setul de date A, Y este definit ca fiind Fa (definit în primul rând). Următorul rând definește modelul pentru setul de date B. Ultimul rând, definește Y (răspunsul) pentru setul de date C în conformitate cu regula de independență Bliss. Rețineți că acest model, așa cum este scris, presupune că valorile X sunt logaritmi ai concentrațiilor.
Amplasăm datele, împărțind toți parametrii. Acest lucru este important. Trebuie să partajați cele două valori logEC50, astfel încât ajustarea pentru curba C să fie derivată din (este în concordanță cu) ajustările pentru curbele A și B.
Mai jos este un exemplu de date care se conformează modelului aditiv. Curba doză-răspuns pentru medicamentele A și B administrate împreună este foarte apropiată de suma celor două curbe doză-răspuns individuale.
În contrast, figura de mai jos prezintă medicamente care acționează sinergic.
Curbele sunt ajustate presupunând că cele două medicamente acționează într-un mod „aditiv” sau „independent”, iar aceste curbe nu se potrivesc bine datelor. Acest lucru ne spune că modelul aditiv este inadecvat.
Ar fi bine ca în acest moment să se ajusteze datele la un model alternativ care să ia în considerare sinergismul dintre cele două medicamente. Nu cunosc un model explicit de utilizat, așa că nu voi urmări acest lucru. Dar dacă acestea ar fi datele mele, aș încerca să găsesc un model alternativ care să se potrivească bine datelor. Apoi aș folosi testul F pentru a compara cele două modele.
Puteți descărca fișierul Prism pe care l-am folosit pentru a crea graficele de mai sus.