Pretenția spaniolă la teritoriile care sunt astăzi Statele Unite s-a bazat pe isprăvile din secolul al XVI-lea ale lui Ponce de León, Hernando De Soto și Francisco Vázquez de Coronado.St. Augustine din Florida a fost înființat ca fort spaniol în 1565, fiind prima așezare permanentă în ceea ce avea să devină Statele Unite. Cu toate acestea, impactul acestei așezări a fost redus, deoarece a servit în primul rând ca tabără de bază pentru alte aventuri de explorare și, de asemenea, ca centru al eforturilor de convertire a nativilor din zonă la catolicismul roman. O mână de așezări spaniole a fost înființată în zonele periferice, dar acestea au căzut curând pradă atacurilor indienilor sau insuficienței economice.Un progres mai mare a fost înregistrat de colonizatorii spanioli în cealaltă parte a continentului. În 1598, Don Juan Oñante a condus 500 de oameni din Mexic spre nord, în ținuturile Pueblo din actualul New Mexico. Invadatorii au adus cu ei un sistem de muncă cunoscut sub numele de encomienda, care se dezvoltase inițial în Spania. În cadrul acestui sistem, mari concesiuni de terenuri din Lumea Nouă au fost acordate de Coroană unor persoane spaniole favorizate. Beneficiarii erau responsabili de protecția și instruirea creștină a locuitorilor de pe aceste pământuri, iar acești nativi trebuiau să plătească tribut – adesea sub formă de recolte și muncă – beneficiarului. Este de înțeles că populația Pueblo a resimțit profund întregul sistem – invadarea pământurilor lor, suprimarea religiei lor, plata tributului și loialitatea forțată față de un monarh străin. Sistemul encomienda a fost folosit în întreaga Americă spaniolă. Aplicarea sa a fost foarte diferită de la o zonă la alta, fiind relativ benignă în unele regiuni, dar practic sclavagistă în altele. Reforma sistemului a fost căutată de un misionar spaniol, Bartolomé de Las Casas.Oñante, înflăcărat de o pasiune pentru metale prețioase, a lansat o serie de explorări spre est, până în actualele Kansas și Oklahoma, și spre vest, până în Golful California. În unele cazuri, el a revenit pe urmele lui Coronado și a avut la fel de puțin succes în descoperirea aurului și argintului.Noi așezări au fost ridicate la Santa Fe în 1609 și în apropiere de Taos în 1615.Relațiile dintre coloniști și Pueblo s-au îmbunătățit pe măsură ce au cooperat în creșterea animalelor (mai ales vite și oi), dar un curent subteran de resentimente a rămas puternic. În 1680, a izbucnit o revoltă majoră sub conducerea liderului nativ Papé. Sute de oameni au fost uciși de ambele părți în lupte, iar ordinea a fost restabilită abia în 1692.Pe măsură ce secolul al XVII-lea se apropia de sfârșit, administratorii coloniali spanioli au realizat în cele din urmă că, având în vedere statutul lor minoritar în atât de multe părți din Noua Spanie, era necesară o reformă politică. În anii următori, Pueblo au primit permisiunea de a relua practicarea religiei lor, de a deține pământ și de a fi liberi de munca forțată.Din punct de vedere material, aventurile spaniolilor în porțiunile nordice ale regatului lor au fost mult mai puțin reușite decât cele din sud.
Vezi harta Americii spaniole.
Vezi și tabelul cronologic al războaielor indiene.