O femeie de 22 de ani a fost adusă la Urgențe de către o prietenă după ce a ingerat aproximativ patruzeci de comprimate de paracetamol de 325 mg într-o tentativă de sinucidere aparentă cu patru ore înainte. Ea a negat că ar fi consumat alte droguri sau alcool și nu avea probleme de sănătate cunoscute. Ea se plânge acum de disconfort epigastric și greață, dar nu a vomitat și nu are alte simptome. La examinare, este ușor diaforetică și palidă. Semnele ei vitale sunt o TA de 110/60, FC 100, RR 16/min și temperatura de 37 C. Restul examinării ei este iremarcabilă.
1) Este aceasta o doză potențial toxică de paracetamol?
2) Care ar fi managementul dumneavoastră inițial?
3) Ce ați face dacă ar fi ingerat aceeași cantitate pe o perioadă de 6 ore?
4) Care ar trebui să fie managementul dacă s-ar prezenta la 24 de ore de la ingestie?
Se poate folosi normograma Rumack dacă a ingerat Tylenol „Extended Relief” ( eliberare prelungită )
Acetaminofen
Acetaminofenul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, cu niveluri plasmatice maxime care apar de obicei la 2 ore și aproape întotdeauna la 4 ore. Odată absorbit,paracetamolul este metabolizat de ficat prin glucoronidare (60 %), sulfatare(30 %), iar o cantitate mică (4 – 7 %) este excretată neschimbată în urină. Nici paracetamolul în sine și nici acești metaboliți nu sunt toxici. Cu toate acestea, de obicei, aproximativ 4 % din doza ingerată este metabolizată de către oxidaza hepatică cu funcție mixtă P450 în metabolit intermediar toxic anactiv (NAPQI), care este în mod normal detoxificat princonjugare cu glutation. În situații de supradozaj, acest glutation este rapid epuizat, iar NAPQI liber neconjugat se leagă covalent de diverse macromolecule hepatocelulare, producând o necroză hepatică centrilobulară, care poate evolua spre insuficiență hepatică fulminantă.
Semnele și simptomele intoxicației cu paracetamol pot fi împărțite în 4faze clinice.
– Faza 1 apare între 0 și 24 de ore și se manifestă prin greață, anorexie, vărsături și diaforeză. Cu toate acestea, paracetamolul este unul dintre puținele medicamente la care pacientul poate părea normal, fără semne și simptome în primele 24 de ore, în ciuda ingestiei unei doze toxice. Astfel, tuturor pacienților care se prezintă cu un potențial supradozaj de orice fel trebuie să li se recolteze o doză de paracetamol pentru a exclude co-toxicitatea cu paracetamol.
Stadiul 2 apare între 24 și 72 de ore și se caracterizează prin durere în cadranul superior drept, creșterea transaminazelor și a TP. De asemenea, poate exista o deteriorare a funcției renale.
Stadiul 3 are loc între 72 și 96 de ore și se caracterizează prin sechele ale necrozei hepatocelulare centrilobulare, inclusiv encefalopatie hepatică, diateză hemoragică, hipoglicemie și posibil deces.
Stadiul 4 începe la 4 zile până la 2 săptămâni, în timpul căruia are loc rezolvarea completă a disfuncției hepatice dacă leziunile din faza 3 nu sunt ireversibile. În rezumat, toxicitatea paracetamolului este importantă deoarece simptomele timpurii pot fi subtile, iar debutul hepatotoxicității, manifestarea majoră, este întârziat cu câteva zile de la ingestie. Nerecunoașterea și tratarea precoce a toxicității duce la morbiditate și mortalitate semnificative.
Primul nivel de paracetamol trebuie prelevat la 4 ore după ingestie, deoarece nivelele efectuate înainte de aceasta sunt neinterpretabile deoarece absorbția și distribuția medicamentului pot să nu fie complete. Dacă pacientul se prezintă la mai mult de 24 de ore după ingestie, nivelul ar putea fi zero în ciuda toxicității, astfel încât trebuie efectuate testele funcției hepatice. Dacă se ia decizia de a interna și de a trata pacientul, atunci ar trebui să se facă o hemogramă, TP, PT, PTT, BUN, creatinină, electroliți, bilirubină și transaminaze și să se repete la fiecare 24 de ore până la externare.
Pentru a interpreta nivelul seric de paracetamol, trebuie să se stabilească momentul ingestiei cât mai exact posibil și să se traseze nivelul pe normograma Rumack-Matthewnormograma. În caz de dubiu, se alege momentul cel mai timpuriu posibil al ingestiei (cel mai rău scenariu). Normograma se bazează pe o singură ingestie în timp, prin urmare, dacă pacientul a luat pastilele pe parcursul mai multor ore (ingestii multiple în timp), alegeți momentul în care au fost ingerate primele pastile, care este, din nou, cel mai conservator scenariu de cel mai rău caz.
Tratamentul supradozajului de paracetamol este relativ simplu. Ca întotdeauna, prima prioritate este evaluarea și stabilizarea căilor aeriene, a respirației și a circulației, ținând cont de faptul că majoritatea supradozelor la adulți sunt supradoze mixte. Anomaliile semnelor vitale sau ale stării psihice indică, de obicei, prezența unei alte toxine sau a unei alte stări de boală în plus față de ingestia de paracetamol. Deoarece paracetamolul se absoarbe atât de rapid din tractul gastrointestinal, golirea gastrică este probabil benefică doar în primele două ore, iar cărbunele activat în primele patru ore după ingerare. Cu toate acestea, atunci când se tratează o ingestie mixtă, aceste măsuri ar putea fi adecvate pentru coingestare, chiar dacă nu se așteaptă ca ele să fie benefice pentru paracetamol.
N-acetilcisteina (NAC sau Mucomyst) este antidotul specific pentru paracetamolentoxicitate. NAC administrată înainte de 8 ore după ingerare elimină mortalitatea și reduce morbiditatea la câteva procente (fereastra de 8 ore). Eficacitatea sa scade după 8 ore și se diminuează și mai mult după 16 ore de la ingestie. Nerecunoașterea și netratarea toxicității cu paracetamol în termen de 16 ore determină o morbiditate și o mortalitate nesemnificative. NAC poate fi reținută în așteptarea unui nivel al medicamentului dacă rezultatele vor fi disponibile în această perioadă de 8 ore. Ar trebui să fie administrată onspec dacă ingestia a avut loc între 8 și 16 ore și apoi continuată dacă nivelul este în intervalul toxic.
Indicațiile pentru NAC în supradozajul acut sunt:
– Nivelul toxic al paracetamolului pe normogramă
– Ingestia > 140 mg/kg fără un nivel disponibil în decurs de 8 ore
– LFT ridicate cu antecedente de ingestie de paracetamol
– Leziuni hepatice induse de paracetamol
Când există îndoieli din cauza ingestiei multiple în timp sau a unui moment inițial de ingestie incert, administrați 24 de ore de NAC, apoi verificați testele funcției hepatice.NAC poate fi întreruptă în condiții de siguranță dacă acestea sunt normale, deoarece toți pacienții cu LFT anormale le obțin la 24 de ore după ingestie.
Protocolul de 24 de ore pentru NAC iv este:
150 mg/kg în bolus timp de 15 minute
50 mg/kg timp de 4 ore
100 mg/kg timp de 16 ore.
NAC trebuie inițiat, de asemenea, chiar și după 24 de ore dacă există niveluri toxice de paracetamol sau dovezi de hepatotoxicitate manifestă. În plus față de mecanismele sale tradiționale de acțiune ca substitut al glutationului, care se leagă de NAPQI,NAC poate avea, de asemenea, un efect antioxidant și un efect asupra microcirculației hepatice pentru a îmbunătăți oxigenarea hepatocelulară. Există acum dovezi că administrarea tardivă (> 24 de ore) de NAC scade mortalitatea și morbiditatea în insuficiența hepatică fulminantă indusă de paracetamol și că NAC ar trebui să fie continuată până la recuperare. Nu trebuie uitat că transplantul de ficat este o opțiune viabilă în cazurile severe.
Acetaminofen
Semne de prognostic nefavorabil ( indicatori precoce )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
encefalopatie de gradul III/IV
– timpul până la APAP ( 8< 16 < 24 H )
– bili ridicat este invers corelat ( trebuie să trăiască mai mult pentru a crește nivelul )
– alcoolicii cronici au în general depozite scăzute de glutation, P450 revigorat,depozite nutriționale slabe, dar nu există date solide că alcoolicii au un risc crescut, folosiți aceeași normogramă pentru fiecare
– enzimele hepatice de obicei nu cresc timp de 24 de ore în hepatita cu APAP, atinge un vârf la 3 – 4 zile, apoi scade rapid dacă ficatul se regenerează, scade încet în ficatul ars
PT și bili vor rămâne în urmă, dar vor continua să crească vertiginos
Pathophysiology
– APAP – glucoronidare ( 60 % )
sulfatație ( 30 % ) cale majoră la copii
închisă în urină ( 6 % )
toate cele de mai sus sunt netoxice
P450 – NAPQI + glutation – urină ( mai mult la alcoolici, fenobarb, DPH )
– NAPQI – electrofilic, oxidant produs de P450
se leagă de hepatocite ducând la liză celulară cu eliberare de transaminaze
necroză centrolobulară ( cea mai mare activitate metabolică și cea mai îndepărtată distanță față de alimentarea cu sânge periportal
detoxificată prin conjugare cu glutationul și excretată în urină sub formă de cisteină și
conjugați de acid mercapturic
Faze clinice
1) 0 – 24 ore
n,v,anorexie, paloare, stare de rău, diaforeză dacă sunt cantități mari
poate părea normal
2) 24 – 72 ore
se ameliorează ( simptomatologie mai puțin pronunțată )
durere RUQ, creșterea LFT și PT
deteriorarea fn renal, dar BUN scăzut datorită scăderii ureaformării hepatice
3) 72 – 96 h
necroză hepatocelulară centro-lobulară
encefalopatie hepatică, diateză hemoragică, hipoglicemie
defecte de coagulare, icter, insuficiență renală, patologie miocardică
ARF, posibil deces
4) 4) 4 zile – 2 săptămâni
rezolvarea completă a disfuncției hepatice
Diagnostic
– nivel la 4 ore, apoi se repetă Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glucoză, PT, PTT, INR
– dacă este toxic, se repetă q 24 h
Normograma
– bazată pe o singură ingestie în timp
– absorbție rapidă ( 30 – 120 minute )
– vârf de obicei la 2 ore, aproape întotdeauna la 4 ore
– linia nu are nimic de-a face cu metabolismul APAP, doar cu implicații prognostice
– are deja o marjă de eroare de 25 % încorporată
– nu au ce căuta pe normogramă
ingestie multiplă în timp
perioadă de timp necunoscută
1) tardiv cu LFT anormală și nivel APAP 0 = Rx
2) ia mai mult de 150 mg/kg ( 12.5 gm ) într-o perioadă de 24 ore
3) se presupune că toate luate la pt A pentru a presupune un senariu mai rău
4) doza toxică este de 7.5 gm ( 140 mg/kg la adulți )
– în caz de îndoială privind ingerările multiple se administrează NAC timp de 24 ore, apoi se verifică LFT,d/c dacă este normal
– toți pt cu LFT anormale se administrează până la 24 ore
Indicații pentru NAC
Nivel toxic acut
– nivelul toxic
-. ingestie > 140 mg/kg fără nivel disponibil în decurs de 8 ore
– LFT ridicate cu Hx de ingestie de APAP
– leziune hepatică indusă de APAP
Cronic
– Hx de doză zilnică mai mare decât cea recomandată timp de mai multe zile și
LFT ridicată
Vomitoare persistente
Nivel seric neconform cu doza terapeutică
– Prescott a sugerat în 1971 că paturile cu necroză hepatică au aproape întotdeauna un T1/2 mai mare de 4 ore, dar nu se știe cum modifică NAC farmacocinetica (!st order ) ; administrarea de NAC în cazurile incerte are prioritate
– când nu se cunoaște timpul, se tratează dacă PT, LFT sunt în creștere cu un nivel pozitiv
Tratament
– ABC – anomaliile sugerează cel mai mult co-ingestanți
– golirea gastrică – probabil că are puțin beneficiu după 2 ore ( dacă nu este co-ingestant)
– cărbunele- inhibă absorbția dacă este administrat în 4 ore
. NAC înainte de 8 ore elimină mortalitatea și aduce morbiditatea la câteva procente ( fereastra de 8 ore )
se administrează pe spec. dacă ingestia între 8 – 16 ore
cât mai curând posibil pentru fiecare pacient
interval de toxicitate pe normogramă
mai agresiv la alcoolici
– continuați administrarea până la ameliorare în intoxicația severă ( nu există un interval de timp arbitrar )
– medicament benign, nici un moment nu este prea târziu
NAC
1) acționează ca substitut al glutationului
2) îmbunătățește sinteza glutationului, regenerează glutationul
3) îmbunătățește metabolismul prin calea de sulfatare(sulfatarea este dependentă de sulf și poate servi ca donator de sulf)
4) antioxidant
.
are grupări sulfhidril și se leagă direct
crește fluxul sanguin hepatic și extracția de O2
poate interfera cu migrarea WBC în ficat
-. Protocol de 20 de ore :
150 mg/kg în bolus timp de 15 minute
50 mg/kg timp de 4 ore
100 mg/kg timp de 16 ore
– protocol de 48 ore
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 ore
Referințe: Paracetamol
1) Keays R, Harrison P, et al: Acetilcisteina intravenoasă în insuficiența hepatică fulminantă indusă de paracetamol: Un studiu prospectiv controlat. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996
.