Reducción abierta y fijación interna versus escayola para fracturas altamente conminutas e intraarticulares del radio distal (ORCHID): protocolo para un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado

Diseño

El ensayo ORCHID (Reducción abierta y fijación interna frente a inmovilización con yeso para fracturas altamente conminutas e intraarticulares del radio distal) es un ECA pragmático y multicéntrico que tiene como objetivo evaluar las diferencias en los resultados centrados en el paciente entre dos opciones principales (i.e., la colocación de una placa bloqueada en la muñeca frente a la reducción cerrada y la estabilización con yeso) para el tratamiento de las fracturas de muñeca en una población de edad avanzada. Se reclutarán 600 pacientes en 15 hospitales de distintos niveles de atención y en consultas privadas asociadas de toda Alemania. Se espera reclutar a 150 pacientes durante el primer año tras el inicio de todos los centros, seguido del reclutamiento de 300 y 150 pacientes en los años siguientes.

Criterios de elegibilidad

Se inscriben en el ensayo hombres y mujeres de 65 años o más con una fractura aislada, unilateral, cerrada, conminuta e intraarticular del radio distal (AO/OTA 23 C1, C2, C3) según el criterio del cirujano de guardia.

Para evitar una clasificación errónea de la exposición, todas las radiografías serán evaluadas de forma centralizada e independiente por un cirujano ortopédico y un radiólogo. En caso de desacuerdo habrá una evaluación de consenso.

Sólo deben incluirse pacientes con un intervalo máximo de una semana entre la lesión y la intervención. No se permite ningún tratamiento quirúrgico previo específico (es decir, cableado K, fijación externa). Los pacientes deben ser capaces de comprender el significado del ensayo y sus consecuencias. El consentimiento informado por escrito o el acuerdo verbal en presencia de un testigo en caso de fractura de la mano dominante e incapacidad para escribir es obligatorio para la inclusión en el ensayo.

Los pacientes serán excluidos si el cirujano responsable solicita un tratamiento quirúrgico, especialmente en caso de fracturas abiertas u otras situaciones en las que se viole el principio de incertidumbre terapéutica (equipoise).

También se excluirán los pacientes con un alto riesgo de problemas anestésicos (es decir, puntuación de riesgo ASA > 3), infección aguda, obesidad extrema (es decir, IMC > 35 kg/m²), enfermedad mental o bajo cumplimiento esperado serán excluidos de la participación en el ensayo. Si los pacientes emiten una determinada preferencia de tratamiento, también serán excluidos.

Randomización

Después de haber aceptado la participación en el ensayo, los pacientes serán aleatorizados por el cirujano responsable a uno de los brazos de tratamiento, utilizando una herramienta de aleatorización basada en la web (http://www.randomizer.at). La aleatorización se realiza por bloques con estratificación para los centros participantes.

Intervenciones

Los pacientes deben incluirse sólo si no hubo un tratamiento previo específico (es decir, realizado o prescrito por el médico) dentro de la semana posterior a una exposición traumática de la muñeca.

Todas las fracturas se reducirán inicialmente bajo control de intensificador de imágenes, seguido de estabilización con yeso (Figura 2 y 3). La intervención la realiza el cirujano a cargo con experiencia demostrada en las maniobras de reducción y enyesado. Los centros pueden seguir sus técnicas preferidas de reducción y escayola y las intervenciones establecidas localmente para el tratamiento del dolor (es decir, bloqueo de la fractura o medicación analgésica intravenosa).

Tratamiento no quirúrgico

Si se asigna al azar al cuidado no quirúrgico, el tratamiento con yeso se continuará durante seis semanas. Una vez que la hinchazón ha disminuido, el yeso de la férula se convierte en un yeso cerrado (yeso duro o yeso ligero). Los pacientes del brazo no quirúrgico suelen ser tratados de forma ambulatoria.

Tratamiento quirúrgico

Si se les asigna al azar el tratamiento quirúrgico, los pacientes serán ingresados en el hospital y operados lo antes posible, dependiendo de las condiciones de los tejidos locales, el hematoma y la hinchazón y la idoneidad del paciente para la anestesia.

La RIF se realizará mediante un abordaje volar y utilizando placas de bloqueo estables en ángulo (figura 4, 5 y 6). El protocolo no impone un hardware determinado. La ORIF se realiza bajo anestesia de plexo o general y con guía fluoroscópica. Todos los cirujanos que realizan la operación tienen experiencia demostrada con el procedimiento y están familiarizados con los implantes utilizados. La estabilización postoperatoria con yeso de la muñeca no puede superar las dos semanas.

Medidas de resultado

Resultado primario

El objetivo primario de ORCHID es comparar los resultados informados por los pacientes, como la función la independencia y la calidad de vida relacionada con la salud, medida con el Short Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS), tras el tratamiento quirúrgico y no quirúrgico de las fracturas conminutas de muñeca, en lugar de medidas sustitutas (es decire.,

El Short Form 36 (SF-36) es el cuestionario genérico de evaluación de la salud más utilizado en todo el mundo. Se ha estudiado ampliamente su validez e idoneidad para describir el bienestar en una amplia gama de condiciones clínicas desde el punto de vista del paciente.

Resultados secundarios

Otra herramienta rápida y validada es el EuroQol-5D (EQ-5D). A partir de este instrumento se pueden derivar fácilmente medidas de utilidad para la salud, lo que permite realizar análisis sanitarios posteriores. Con el EuroQol-5D pueden compararse los resultados de los dos brazos de tratamiento y puede medirse la calidad de vida relacionada con la salud.

Además de los formularios genéricos, se empleará el cuestionario DASH (Disability of the Arm, Shoulder and Hand Score) de 30 ítems, autoinformado, como medida de resultado específica de la enfermedad.

Se seleccionó el DASH como herramienta de resultado específica preferida debido a la larga experiencia obtenida con este instrumento en Alemania. La validación transcultural comenzó ya en 2003. El DASH es la herramienta recomendada para la evaluación de resultados en la guía clínica nacional para el tratamiento de las fracturas de radio distal http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/012-015.htm y muestra propiedades psicométricas comparables a la Patient-Rated Wrist Evaluation PRWE en la evaluación de la recuperación tras una fractura de radio distal.

El SF-36, el DASH y el EuroQol-5D se evalúan como cuestionarios completados por el paciente con la asistencia de una enfermera del estudio durante la estancia en la clínica o en la visita ambulatoria.

La función de la muñeca en términos de rango de movimiento (ROM) se medirá utilizando un goniómetro. Por último, se abordará la independencia de los pacientes y su capacidad para afrontar las actividades cotidianas, los ingresos en residencias de ancianos y la necesidad de asistencia en las actividades de la vida diaria, así como la mortalidad. Las complicaciones (por ejemplo pérdida de reducción, fallo y extravío del hardware, problemas de cicatrización de heridas, infecciones, revisiones, deterioro neurológico, úlceras por presión y otras), así como los acontecimientos adversos graves (SAE) se registrarán a lo largo del estudio, y serán evaluados periódicamente por un Consejo de Supervisión de la Seguridad de los Datos (DSMB).

Evaluación y seguimiento

La evaluación clínica y la documentación del ensayo consisten en seis visitas: línea de base (V1), intervención (V2) y cuatro exámenes de seguimiento postoperatorio que terminan con V6 después de 12 meses (ver resumen en la Tabla 1).

V1 – examen basal y aleatorización

Después de la verificación radiológica del tipo de fractura adecuado, se comprueban los criterios de elegibilidad en la visita basal y de entrada al ensayo. Los investigadores locales responsables explican a los pacientes los objetivos y procedimientos del ensayo mediante un folleto. Se obtiene el consentimiento informado y el participante en el ensayo se asigna al azar a un tratamiento quirúrgico o conservador. En este momento se registran los datos demográficos de referencia, la comorbilidad y los antecedentes de medicación de caídas y fracturas, el miedo a las caídas y el diagnóstico de osteoporosis. Las caídas, las fracturas y el miedo a las caídas son variables que se asocian a un peor pronóstico en general, incluida una mayor mortalidad, y son predictores de futuras caídas en pacientes ancianos frágiles.

V2 – tratamiento

En esta visita se describen los procedimientos individuales y las complicaciones relacionadas con el procedimiento (ver intervenciones). En ambos brazos de tratamiento, la intervención la realiza el cirujano responsable.

V3 – de uno a seis días después de la intervención

Se toman radiografías para evaluar la calidad de la reducción (inclinación radial, inclinación palmar, longitud cubital, así como la colocación adecuada del hardware en el brazo del ensayo quirúrgico). Para obtener información sobre la independencia y el bienestar autoevaluados antes del evento de la fractura, se consultará el EuroQol-5D en este momento. Los investigadores son conscientes de las limitaciones de la evaluación retrospectiva de la calidad de vida, pero consideran que una calificación de referencia es importante para las comparaciones longitudinales. Para evitar el sesgo causado por las molestias y el dolor en el contexto de la fractura aguda, la información de referencia se recoge después de la estabilización de la fractura y un control suficiente del dolor.

V4 – dos semanas (± 3 días) después de la intervención

El control de dos semanas es crucial para decidir si es probable que el tratamiento conservador conduzca a la consolidación ósea en una posición anatómica aceptable, o si se considera necesaria la conversión a la fijación quirúrgica. Entre V2 y V4, se permite otro intento de reducción estrecha y enyesado. Se registran la duración de la estancia hospitalaria, las complicaciones y los EAE, y la medicación concomitante (para el dolor).

V5 – tres meses (± 7 días) después de la intervención

Los pacientes son vistos en una visita ambulatoria y son examinados por el cirujano responsable. Las radiografías de la muñeca se obtienen a los tres meses y se examinan para comprobar la curación y la alineación. Aparte de otras complicaciones locales, se evalúan los signos del síndrome de dolor regional crónico (SDRC I) y se documenta el número de cursos de fisioterapia.

El SF-36, el EQ-5D, el DASH y la amplitud de movimiento de la muñeca serán evaluados por una enfermera entrenada en el estudio para limitar el sesgo.

V6 – doce meses (± 1 mes) después de la intervención, seguimiento final

Los pacientes son invitados a una visita ambulatoria y son examinados por el cirujano responsable para el seguimiento final. Se obtienen radiografías de la muñeca si el cirujano lo considera necesario. Otros resultados recogidos por una enfermera del estudio comprenden el SF-36, el EQ-5D, el DASH y el ROM de la muñeca, así como las complicaciones y el SAE.

Si los pacientes no pueden visitar el centro de estudio, una enfermera del estudio entrenada realiza una visita a domicilio, evaluando todas las puntuaciones y realizando el examen físico.

La figura 7 muestra la frecuencia y el alcance de las visitas del estudio.

Cierre

Las opciones para cegar a los evaluadores de resultados fueron discutidas ampliamente por los miembros del comité directivo del ensayo y del consejo asesor metodológico. Los miembros del panel consintieron en no cegar, considerando que el cegamiento de un tratamiento no quirúrgico (escayola) frente a una intervención quirúrgica es bastante complejo y requeriría tiempo, esfuerzo y gastos. El SF-36 será evaluado por un examinador independiente a los tres meses y al año, lo que limita el grado de sesgo del observador para este criterio de valoración.

Análisis estadístico

Tamaño de la muestra y cálculo de la potencia

El tamaño de la muestra se basa en la variable de resultado primaria y en el análisis primario. En la rama alemana del Proyecto Internacional de Evaluación de la Calidad de Vida (IQOLA), el PCS lineal transformado en T, ponderado por el factor de Estados Unidos, de la puntuación SF-36 de 2525 sujetos mostró una media de 50,6 con una desviación estándar de 9,8. También se han observado desviaciones estándar de alrededor de 10 en estudios de fracturas de codo.

Se pueden encontrar diferentes supuestos sobre las diferencias mínimas clínicamente relevantes (MCRD) en las escalas del SF-36. Los investigadores de ORCHID consideran clínicamente relevante una MCRD de 8 puntos con una desviación estándar de 30. Para la escala PCS con una media estandarizada de 50 y una desviación estándar de 10, esto resulta en una MCRD de 8/3 = 2,67 puntos. Esto se acerca a la propuesta de MCRD de Walters de una diferencia clínicamente relevante de 2,5. Según otro enfoque estadístico, el MCRD se calcula en 2,83, lo que supone un coeficiente de fiabilidad de 0,92. Utilizando un MCRD más conservador de 2,5 con una desviación estándar de 10, se necesitan 2 × 252 = 504 pacientes para detectar esta diferencia con una potencia del 80% y un alfa de dos caras del 5% con una prueba de medias en muestras independientes.

El ensayo también debería tener suficiente potencia para los análisis de sensibilidad con la población por protocolo. Incorporando un 15% de abandonos (es decir, pacientes fallecidos y pérdidas de seguimiento), se necesita un tamaño de muestra total de n = 600 pacientes.

Análisis de datos

El análisis confirmatorio se realizará sobre la base de una población por intención de tratar (ITT) y con respecto a los principios ITT. En este protocolo, nos adherimos al significado original del análisis por intención de tratar, es decir, analizar a los pacientes según su asignación aleatoria, independientemente del tratamiento realmente aplicado.

Se realizarán análisis adicionales en la población por protocolo (p. ej, pacientes asignados a la reducción cerrada pero que pasan a la ORIF).

Los estadísticos descriptivos para las variables continuas y las puntuaciones incluyen el número de observaciones no ausentes, la media, la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo, realizados para los diferentes subgrupos, así como para los grupos de tratamiento y en general. La descripción de las variables categóricas (ordinales o nominales) incluye el número y el porcentaje de pacientes que pertenecen a las categorías pertinentes en el grupo del ensayo, así como a cada grupo de tratamiento.

El criterio de valoración primario de la eficacia es la Puntuación del Componente Físico (PCS) de la SF-36, determinada 12 meses después de la aleatorización. La hipótesis nula subyacente de dos lados es que ambas intervenciones conducen a medias similares del SF36-PCS en ambos grupos de intervención 12 meses después de la aleatorización.

H0: μ1 – μ2 = 0

La hipótesis alternativa es que cualquier intervención rinde más que la otra:

HA: μ1 – μ2 ≠ 0

Se realizará un análisis confirmatorio por intención de tratar (prueba de dos caras), incluyendo a todos los pacientes como aleatorizados, sobre las diferencias medias de los valores del SF36-PCS entre los dos grupos de tratamiento. Se utilizarán técnicas de análisis de covarianza (ANCOVA) para detectar posibles efectos del tratamiento, con el centro del ensayo, el tipo de fractura y el sexo como factores y la edad como covariables continuas.

Los criterios de valoración secundarios se analizarán de forma exploratoria, utilizando métodos estadísticos adecuados basados en la distribución subyacente de los datos. Se llevarán a cabo análisis de sensibilidad que incluyan diferentes poblaciones (población por protocolo, población por intención de tratar, con los valores de los abandonos ajustados a las peores puntuaciones), métodos estadísticos (métodos no paramétricos, análisis de efectos mixtos ) y covariables.

Se utilizarán métodos gráficos que incluyan gráficos de dispersión y diagramas de caja para visualizar las posibles correlaciones entre las variables continuas y las diferencias entre los grupos de intervención. Se indicarán explícitamente los numeradores y denominadores en caso de datos incompletos, y se intentará realizar una imputación múltiple cuando sea sólido y necesario. Todos los análisis emplearán la versión 9.1 de SAS.

Se documentan los abandonos de pacientes y las violaciones del protocolo

Los pacientes que se pierden durante el seguimiento o que abandonan el estudio antes de tiempo, incluyendo el motivo del abandono. Se registrarán las desviaciones de la técnica quirúrgica establecida en el protocolo, por ejemplo, la colocación de placas dorsales o la colocación de agujas de Kirschner. Los pacientes que pasen de un brazo de tratamiento a otro, por ejemplo, los que hayan sido asignados a la escayola pero se sometan a una ORIF secundaria debido a una pérdida inaceptable de reducción, se evaluarán según el ITT.

Seguridad

Se documentarán todos los acontecimientos adversos (EA) durante el período de estudio. Las tasas de complicaciones y acontecimientos adversos graves (EA) forman parte del análisis de los criterios de valoración secundarios y se vigilarán estrechamente. Las complicaciones previstas en ambos grupos de intervención incluyen la pérdida de reducción, el desplazamiento de los herrajes, el fracaso de los herrajes, los déficits sensomotores, el síndrome del túnel carpiano, los problemas de cicatrización de las heridas, la infección superficial y profunda, las úlceras por presión de la piel, la mala unión, la no unión, la cirugía de revisión y el SDRC.

La gravedad de las complicaciones se clasifica en menores y mayores y se evalúa su causalidad con la intervención del ensayo. Las complicaciones que conducen a la revisión quirúrgica, la morbilidad clínicamente importante o la mortalidad se clasifican como SAE. Todos los EAS que se produzcan durante el período de estudio (independientemente de su asociación con la intervención del ensayo) se clasifican según su magnitud y sus resultados.

Se constituyó una Junta de Seguimiento y Seguridad de los Datos (DSMB) formada por traumatólogos independientes y un estadístico. Anualmente, los miembros de la junta reciben los datos de seguridad (frecuencia y distribución de los EAE) y darán recomendaciones al investigador principal y al comité de dirección para decidir sobre la continuación o modificación del ensayo.

Documentación del ensayo y recogida de datos

Se utilizarán formularios de notificación de casos (CRF) en papel para la documentación. Las entradas serán transferidas a un formato electrónico por personal capacitado, utilizando una estrategia de doble entrada de datos. Todos los documentos fuente están disponibles en formato electrónico y en papel.

Todas las complicaciones y los EAE se documentan en una hoja de documentación especial. Los SAE se comunicarán al investigador principal lo antes posible por fax, a más tardar en un plazo de cinco días.

Seguimiento

Para garantizar la seguridad de los pacientes y la integridad de los datos clínicos, por ejemplo, el procedimiento correcto de consentimiento informado y la evaluación del criterio de valoración primario en cumplimiento del protocolo del estudio, se establecen procedimientos de seguimiento clínico continuo. Los monitores clínicos del Centro de Coordinación de Ensayos Clínicos (KKS), de Heidelberg, Alemania, presentarán a todos los centros los procedimientos y la documentación del estudio antes del comienzo del ensayo. La supervisión in situ durante el estudio se realizará mediante visitas personales de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del KKS. Los monitores revisan, entre otras cosas, las entradas en los formularios de informe de casos sobre la base de los documentos fuente. Por lo tanto, cada investigador debe permitir a los monitores el acceso completo a todos los documentos esenciales, y debe proporcionar el apoyo necesario a los monitores. Además de las visitas regulares al centro, se garantiza un apoyo continuo a través de la comunicación telefónica y por correo electrónico entre el monitor y el centro del ensayo.

Seguridad de los datos de los pacientes

Durante todo el ensayo, los sujetos serán identificados únicamente por un código de identificación individual. Los formularios de informe de casos se almacenarán de acuerdo con las leyes locales de protección de datos y se manejarán con la más estricta confidencialidad. Se cumplirán íntegramente las normas correspondientes de la legislación local sobre datos. Sólo las personas autorizadas (por ejemplo, los monitores clínicos) tendrán acceso a los datos personales. Durante las visitas in situ, los monitores clínicos inspeccionarán los datos relacionados con los sujetos para garantizar el cumplimiento de las leyes de protección de datos y la corrección e integridad de los mismos.

Cuestiones éticas

Los procedimientos establecidos en el protocolo del ensayo, relativos a la realización, evaluación y documentación de este ensayo, están diseñados para garantizar que todas las personas implicadas en el mismo se atengan a las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y a los principios éticos descritos en la Declaración de Helsinki. El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con los requisitos legales y reglamentarios locales, aunque la Ley de Fármacos y la Ley de Dispositivos Médicos alemanas no son aplicables.

Antes de que se inscribiera el primer sujeto, se cumplieron todos los requisitos éticos y legales mediante la aprobación inclusiva y sin reservas de las juntas de revisión institucional (IRB). El protocolo final del estudio y la versión final del formulario de consentimiento informado escrito fueron aprobados por el comité de ética de la Universidad de Ulm, que es responsable del investigador principal. Las evaluaciones críticas de los riesgos y beneficios han sido realizadas por expertos médicos con antelación.

El investigador principal de cada centro se asegura de que todas las personas que colaboran en el ensayo estén adecuadamente informadas sobre el protocolo, los tratamientos del ensayo y sus obligaciones y funciones relacionadas con el mismo.

Antes de ser inscrito en el ensayo clínico, cada sujeto debe dar su consentimiento para participar después de que se le haya explicado la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del ensayo clínico de una forma oral y escrita comprensible. El sujeto debe dar su consentimiento por escrito u oralmente en presencia de un testigo independiente antes de la aleatorización.

Los resultados del estudio se publicarán de acuerdo con las recomendaciones emitidas por la red Enhancing Quality and Transparency of Health Research (EQUATOR), específicamente la versión más reciente de la declaración Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).