Abstract
Presentamos dos casos de meningitis bacteriana causada por Haemophilus influenzae tipo b (Hib) que se desarrollaron pocos días después de la vacunación conjugada contra Hib. Se revisa y discute este fenómeno de provocación posvacunal. Estos casos sirven para recordar a los clínicos el riesgo, aunque poco frecuente, de enfermedad invasiva por Hib en el corto período de tiempo tras una inmunización exitosa.
1. Introducción
Haemophilus influenzae tipo b (Hib) fue la principal causa de meningitis bacteriana en niños en todo el mundo hasta la introducción de la vacuna conjugada contra el Hib a principios de la década de 1990 . Desde entonces, la incidencia de la enfermedad por Hib ha disminuido drásticamente en los países de altos ingresos y prácticamente se ha eliminado en partes de Estados Unidos y Europa.
En 1994, la vacuna conjugada contra el Hib se introdujo en el Programa Nacional de Inmunización de Israel. En 1997, se adoptó un esquema de vacunación de cuatro dosis, administradas a los 2, 4, 6 y 12 meses de edad. La vigilancia prospectiva estimó que la eficacia de la vacuna era del 95% (IC del 95%: 92-96%) contra cualquier enfermedad invasiva y del 97% (IC del 95%: 93-98%) contra la meningitis bacteriana. Este informe describe a dos niños en los que la meningitis por Hib se desarrolló pocos días después de la vacunación. Estos casos sirven como recordatorio para los clínicos de un fenómeno de elevado riesgo de infección y aparente fracaso de la vacuna en el corto período después de la inmunización contra el Hib.
2. Informes de casos
2.1. Caso 1
Una niña de 10 semanas se presentó en otro hospital con fiebre, rechazo a comer, respiraciones gruñonas e hipertonía de 48 horas de duración. Todos los síntomas comenzaron un día después de haber recibido la primera dosis de la vacuna combinada Infanrix-IPV+Hib (una vacuna combinada contra la difteria, el tétanos, la tos ferina, la polio y las infecciones por Hib). Sus padres informaron de que había estado perfectamente sana el día anterior a la vacunación.
La historia clínica anterior reveló que la paciente había nacido a las 31 semanas de gestación tras la rotura prematura de las membranas; se documentó fiebre materna durante el parto. Fue hospitalizada en la unidad de cuidados intensivos neonatales y tratada con antibióticos empíricos durante 3 días a la espera de los resultados de los hemocultivos. El resto de la hospitalización transcurrió sin incidentes, y fue dada de alta a las 5 semanas de vida en buenas condiciones médicas.
En el presente ingreso en el otro hospital, se sospechó una meningitis bacteriana sobre la base de un recuento anormal de células en el líquido cefalorraquídeo (2358/mm3, con un predominio de neutrófilos del 60%), proteínas y glucosa (235 mg/dL, 1 mg/dL, respectivamente) a pesar de los hallazgos negativos en la microscopía directa de una muestra de LCR. Se inició un tratamiento empírico con ceftriaxona, vancomicina y dexametasona. Dos días después, en los cultivos de sangre y LCR se detectó Haemophilus influenzae, que se identificó como tipo b mediante una prueba de detección de antígenos basada en aglutinación de látex. El estado clínico del paciente mejoró gradualmente durante los 4 días siguientes, cuando se observó una fiebre secundaria además de convulsiones de nueva aparición. Se inició tratamiento con fenobarbital, y el paciente fue trasladado a nuestro centro médico terciario.
Al ingresar en nuestro departamento, el estudio de resonancia magnética (RM) reveló colecciones de líquido subdural en la fosa posterior y alrededor de los hemisferios. Dado el deterioro clínico y neurológico del paciente, así como los altos niveles de marcadores inflamatorios, se hizo un diagnóstico tentativo de empiema subdural. La paciente fue trasladada al servicio de neurocirugía, donde se le practicó una craneotomía bilateral. Los hallazgos incluyeron un empiema subdural con un severo edema cerebral. Se drenó el empiema. Se continuó el tratamiento antibiótico y se combinó con tratamiento anticonvulsivo y de apoyo, lo que condujo a una mejora gradual.
La paciente fue dada de alta de nuestro instituto después de 20 días, durante los cuales recibió ceftriaxona. Al ser dada de alta, estaba clínicamente estable y tenía hallazgos normales en el examen neurológico, excepto por una leve hipertonicidad del brazo izquierdo y una leve tortícolis izquierda. En las visitas de seguimiento, 2 meses después y a la edad de 1 año, la audiometría de respuesta evocada del tronco del encéfalo (BERA) estaba dentro del rango normal. Había un leve retraso global del desarrollo con hallazgos normales en la exploración neurológica.
2.2. Caso 2
Un niño de 5 meses se presentó en nuestro hospital con fiebre, apatía, vómitos y diarrea de 24 horas de duración. Todos los síntomas comenzaron 6 días después de recibir la segunda dosis de la vacuna Infanrix-IPV+Hib. Sus padres informaron de que había estado perfectamente sano el día anterior a la vacunación.
Los antecedentes médicos no eran destacables. La paciente nació tras un embarazo a término normal y un parto vaginal. Recibió la primera dosis de la vacuna Infanrix-IPV+Hib a la edad de 2 meses sin acontecimientos adversos.
Al ingreso, la paciente estaba febril y apática, con respiración gruñona y fontanela abombada. La punción lumbar reveló un recuento de glóbulos blancos de 4.000 células/mm3, 95% de neutrófilos segmentados, y un nivel de glucosa de 8,4 mg/dL (el nivel de proteínas no se calculó debido a un problema técnico). La tinción de Gram del LCR fue negativa. Se inició un tratamiento empírico con ceftriaxona, vancomicina y dexametasona. Al cabo de 36 horas, el hemocultivo cultivó Haemophilus influenzae, que posteriormente se identificó como tipo b mediante la prueba de detección de antígenos basada en aglutinación de látex.
Durante los días siguientes, la paciente continuó el tratamiento con ceftriaxona, con una mejora gradual. El estudio BERA fue normal. Fue dado de alta a los 11 días en excelente estado, sin déficits neurológicos.
3. Discusión
La vacuna contra el Hib se dirige al polisacárido capsular del organismo, el polirribosilribitol fosfato (PRP). Para aumentar la inmunogenicidad e inducir la memoria inmunitaria, se desarrollaron varias vacunas conjugadas mediante la unión covalente del PRP a una proteína portadora. Cuatro vacunas conjugadas se consideraron seguras y se introdujeron en los programas de inmunización de rutina en todo el mundo .
Aunque la introducción de la vacuna conjugada contra el Hib ha tenido un impacto sustancial en la infección por Hib, en los últimos 20 años se han publicado escasos informes de casos de enfermedad invasiva tras la vacunación contra el Hib . Booy et al. investigaron todos los casos de infección invasiva por Hib que se produjeron durante un periodo de 3 años en niños del Reino Unido después de haber recibido al menos una dosis de la vacuna conjugada contra el Hib. Identificaron dos tipos de fallos de la vacuna: aparentes (tempranos) y verdaderos (tardíos). Los fracasos verdaderos se definieron como la enfermedad invasiva por Hib que se produjo >1 semana después de que un niño de hasta 12 meses de edad recibiera al menos dos dosis de la vacuna, o >2 semanas después de que un niño >12 meses de edad recibiera una sola dosis. Las infecciones invasivas por Hib que se produjeron en el plazo de una semana tras la administración de una o dos dosis de la vacuna se consideraron fracasos vacunales aparentes. Así, en el presente informe, ambos casos representan fracasos vacunales aparentes (tempranos).
El «fracaso vacunal aparente» era un fenómeno conocido de la primera vacuna de polisacáridos , pero relativamente raro cuando se atribuía a la vacuna conjugada. En el trabajo de Booy , informaron de 46 fracasos vacunales aparentes de los 164 casos de enfermedad invasiva entre toda la población de niños vacunados del Reino Unido. Singleton et al. revisaron los datos de la Vigilancia Estatal de Enfermedades de Alaska realizada durante 1980-2004 . La población del estudio incluía 103.000 niños menores de 10 años. Informaron de 3 fallos tempranos de la vacuna de un total de 44 casos de enfermedad invasiva en niños vacunados. Cowgill et al. revisaron los datos de hospitalización de un hospital de distrito principal en Kenia e informaron de 24 casos de enfermedad invasiva en niños inmunizados, 12 de ellos fracasos tempranos .
Ya en 1901, Wright acuñó el término «fase negativa» para describir la disminución de la actividad bactericida; la observó entre 1 y 21 días después de la administración de la vacuna contra la fiebre tifoidea. Este fenómeno de provocación de la enfermedad después de la inmunización también se confirmó en los primeros estudios de las vacunas conjugadas y no conjugadas contra la Hib, que informaron de que los sujetos con anticuerpos anticapsulares preexistentes mostraban una disminución de las concentraciones de anticuerpos después de la inmunización . El nadir de la disminución de anticuerpos se alcanzó 2-3 días después de la inmunización, y las concentraciones se normalizaron al séptimo día. La magnitud de la disminución se correlacionó negativamente con la concentración previa a la inmunización . Se presume que este descenso se produce con las 4 vacunas conjugadas contra el Hib disponibles . Algunos autores atribuyeron estos resultados a la formación de un complejo entre los antígenos de la vacuna y los anticuerpos séricos preexistentes, lo que induce una disminución transitoria de la concentración de anticuerpos . Esto podría suponer un riesgo de enfermedad invasiva si se produce durante un periodo de colonización asintomática con Hib.
Para saber si el individuo que ha recibido la vacuna contra el Hib está adecuadamente protegido contra el organismo, debe evaluarse el nivel de anticuerpos anti-PRP. El mecanismo exacto que subyace a la infección invasiva en nuestros pacientes no pudo determinarse porque no se midió la concentración de anticuerpos contra el Hib en ninguno de los casos, ni antes ni después de la inmunización. Sin embargo, estos casos se comunican para que sirvan de recordatorio a los clínicos del riesgo, aunque poco frecuente, de que se produzca una enfermedad invasiva por Hib en el corto periodo de tiempo después de una inmunización exitosa. Los clínicos deben tener en cuenta esta posibilidad a la hora de iniciar un tratamiento antibiótico empírico en niños que presentan signos de infección en la semana siguiente a la recepción de la vacuna. Todavía se necesitan estudios a gran escala que se centren en este periodo de tiempo.