Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neuroinflamatoria crónica y la causa más frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. Los tratamientos actuales disminuyen los ataques pero pueden no prevenir la progresión a largo plazo. Por lo tanto, es de vital importancia descubrir nuevos factores de deterioro y protección en la EM. Hace casi 50 años, se descubrió que la fragilidad de los glóbulos rojos (RBC) aumentaba en la EM y aún más durante los ataques (P<0,01).1 Estas observaciones fueron ignoradas hasta los últimos años y nadie cuestionó la influencia de la fragilidad de los RBC y la hemoglobina libre (Hb) en la EM. Pero esto ha cambiado en los últimos años.2-6 En 2009, se informó de un deterioro de la fluidez de las membranas de los glóbulos rojos en la EM.2 En 2011, se demostró que la Hb libre circulante interrumpía la barrera hematoencefálica, acompañada de la deposición de hierro, la peroxidación lipídica y la inflamación perivascular.3 En 2014, se propuso la extravasación crónica subclínica de la Hb libre como un importante componente neurodegenerativo en la EM.4 En 2015, se descubrió que los productos de degradación de la Hb libre dañaban la mielina, donde la globina desencadenaba la reticulación oxidativa de la proteína básica de la mielina, y el hemo se transfería a los lípidos implicados en la peroxidación lipídica.5 Aunque el recuento de glóbulos rojos está dentro del rango normal en los pacientes con EM, muestra una correlación inversa con la duración de la enfermedad y la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS).6 En los adultos, tres Hb’sexistas: La HbA mayor (α2β2, ~96%-97%), y las Hb menores HbA2 (α2δ2, <3%), y la HbF (F de fetal, α2γ2, <0,6%).7 Hasta ahora, ningún estudio ha cuestionado el papel de las Hbs menores en adultos en la EM, que afecta a la estabilidad de los glóbulos rojos. En este estudio, investigamos las asociaciones entre los niveles de HbA2 y las puntuaciones de gravedad de la EM (MSSS).
Materiales y métodos
Diseño del estudio y selección de pacientes
Un total de 146 pacientes consecutivos con EM que ingresaron en la policlínica de EM del Hospital Universitario Bezmialem entre enero de 2014 y marzo de 2015 se inscribieron en el estudio después de obtener sus formularios de consentimiento informado por escrito. Los criterios de inclusión requerían que los pacientes tuvieran entre 17 y 65 años de edad y que se hubieran graduado al menos de la escuela primaria. El estudio se inició tras la aprobación del Comité de Ética del Hospital Universitario Bezmialem (número de aprobación: 71306642/050-01-04/78; fecha de aprobación: 19 de marzo de 2014). Dos neurólogos con experiencia clínica en EM confirmaron el diagnóstico según los Criterios Diagnósticos Revisados de McDonald (2010). Todos los pacientes fueron sometidos a un examen físico detallado y a una anamnesis. Se excluyeron los pacientes que padecían alguna enfermedad asociada a la hipoxia (enfermedad pulmonar, infarto cardíaco o cerebral) o que consumían fármacos antirretrovirales debido a la posible interferencia con los niveles de HbA2. El grado de discapacidad física de los pacientes con EM se midió con la EDSS. Se empleó una MSSS establecida, que se obtiene dividiendo el valor de la EDSS de la duración de la enfermedad para representar la gravedad de la enfermedad en su conjunto y no de forma transversal.8
Metodología de cromatografía líquida de alta eficacia para el análisis de Hb menor
Las muestras de sangre se recogieron en tubos Vacutainer (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.) que contenían ácido etilendiaminotetraacético. Las muestras de sangre se conservaron a 4°C al menos durante una semana. A continuación se procesaron en el analizador HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Italia). Este analizador es un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento totalmente automatizado que utiliza reactivos y condiciones específicamente diseñados para separar y cuantificar la HbA2, la HbF y las variantes más frecuentes de la Hb.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se utilizó Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA). Se utilizaron los valores de media, desviación estándar, mediana, frecuencia, tasa, mínimo y máximo como estadísticas descriptivas. Para las variables cuantitativas sin distribución normal, se empleó la prueba U de Mann-Whitney para comparar dos grupos, y la prueba de Kruskal-Wallis para comparar tres o más grupos. Se utilizó la correlación de Spearman para definir las correlaciones entre las variables cuantitativas. Se empleó un modelo lineal generalizado para determinar el efecto combinado de los factores modificadores sobre la MSSS. La significación se evaluó a P<0,01 y P<0,05. Para analizar los diferentes niveles de HbA2 en los distintos grupos de fármacos, se empleó primero la prueba de Kruskal-Wallis si había una diferencia general entre los distintos grupos de fármacos. Posteriormente, se utilizó la corrección de Bonferroni y la prueba U de Mann-Whitney para analizar las diferencias entre los distintos regímenes farmacológicos.
Resultados
La tabla 1 muestra las características demográficas y los grupos de tratamiento de la población del estudio. La edad media de los pacientes fue de 39,21±10,90 años; 101 casos (69,2%) eran mujeres y 45 (30,8%) eran hombres. A excepción de cinco casos, que fueron tratados con azatioprina (n=2), natalizumab (n=1), dimetilfumarato (n=1) y ciclofosfamida (n=1), todos los grupos de tratamiento incluían 12 o más pacientes. Los niveles de HbA2 fueron más elevados en los casos de EM remitente recidivante que en los casos progresivos (EM primaria progresiva + EM secundaria progresiva), (2,17 frente a 2,11 ), en los que la diferencia estuvo cerca de la significación (P=0,053).
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Tabla 1 Características demográficas y grupos de tratamiento de la población del estudio |
La tabla 2 demuestra todas las variables que posiblemente puedan influir en la MSSS, incluidos los parámetros demográficos y bioquímicos, y las significaciones que se determinaron mediante la correlación de Spearman. Todos los parámetros bioquímicos enumerados en la tabla 2 estaban dentro de los límites normales en toda la población del estudio (datos no mostrados). Con los análisis de Spearman, se puso de manifiesto que la edad y el volumen corpuscular medio (VCM) presentaban correlaciones positivas significativas con la EMSE (R=0,396, P<0,001 y R=0,197, P=0,018, respectivamente). Por otro lado, la edad de inicio de la enfermedad, el recuento de glóbulos rojos y la HbA2 presentaron correlaciones negativas significativas con la MSSS (R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; y R=-0,186, P=0,025, respectivamente). Los niveles de HbA2 se correlacionaron positivamente con los glóbulos rojos (R=0,292, P<0,001) y negativamente con el ancho de distribución de los glóbulos rojos – desviación estándar (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). No encontramos ninguna asociación entre los demás parámetros del hemograma y la HbA2 o la MSSS. No hubo correlaciones entre el MSSS y la Hb, el hierro, la ferritina, la vitamina B12, el ácido fólico, la vitamina D, la hormona estimulante de la tiroides y la HbF (P>0,05). La tabla 3 muestra los resultados de un modelo lineal generalizado, que hemos empleado para una evaluación más precisa de los factores modificadores de la MSSS. En este modelo, la MSSS se determinó como variante dependiente; mientras que la edad, la edad de inicio de la enfermedad, el RBC, el MCV, la HbA2 y el tabaquismo se determinaron como posibles covariantes. Las evaluaciones revelaron que el modelo propuesto ejercía una alta significación (P<0,001), y se demostró que la edad y la HbA2 afectaban de forma estadísticamente significativa a la MSSS. Si se excluía la influencia de las demás covariantes, un incremento de una unidad en la edad aumentaba la MSSS 1,018 veces (odds ratio : 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). En el caso de la HbA2, si se excluía la influencia de las demás covariantes, un aumento de una unidad de HbA2 disminuía la MSSS 0,399 veces (OR ; P<0,001) con una significación mucho mayor.
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Tabla 2 Análisis de las variables que se correlacionan con la MSSS |
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Tabla 3 Resultados del modelo lineal generalizado de la MSSS |
La figura 1 es un gráfico de caja que representa los valores medios de HbA2 en los diferentes grupos de tratamiento. Se omitieron los grupos que incluían <12 pacientes. La prueba de Kruskal-Wallis reveló una diferencia significativa en los niveles de HbA2 entre los cinco grupos de tratamiento diferentes (P=0,033). La corrección de Bonferroni de los resultados de la prueba U de Mann-Whitney demostró que los pacientes con EM tratados con interferón (IFN)-β1a tenían niveles de HbA2 notablemente más altos en comparación con los tratados con acetato de glatiramer (P=0,002). No se observaron diferencias entre el otro régimen farmacológico o el grupo no tratado (P>0,05).
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Figura 1 Gráfico de cajas que representa los valores medios de HbA2 en los diferentes grupos de tratamiento. |
Discusión
Hasta ahora, la HbA2 se consideraba mayoritariamente como no funcional, sin embargo, pocos estudios han demostrado la probable actividad protectora de la HbA2 en condiciones de estrés. El nivel de HbA2 aumenta durante los eventos cardíacos isquémicos y disminuye tras la recuperación.9,10 Tanto la HbA2 como la HbF aumentan durante los infartos de miocardio,11 pero sólo el rasgo de la β-talasemia, que induce una mayor cantidad de HbA2, reduce el riesgo de eventos cardíacos isquémicos.12 La HbA2 y su producto de desnaturalización, el hemicromo A2, se unen a las proteínas de la membrana de los glóbulos rojos en mayor medida que la HbA mayor o el hemicromo A y ejercen una mayor estabilidad.13 La estabilidad térmica de la HbA2 es mayor entre las variantes inestables de la Hb y la HbA mayor nativa.14 La HbA2 controla la forma de los glóbulos rojos mediante la regulación del cotransporte K-Cl y el ajuste del pH celular.15 Los niveles totales de Hb difieren entre hombres y mujeres, y los niveles de Hb libre fluctúan dependiendo de la presencia de condiciones hemolíticas, como las infecciones. Por otro lado, el sexo, la raza y las infecciones no influyen en los niveles de HbA2.16,17 Por lo tanto, la medición de los niveles de HbA2 daría resultados fiables pertinentes a su implicación en las enfermedades crónicas, algo análogo a las ventajas de la determinación de la HbA1C en la diabetes, que permite determinar el equilibrio de la glucosa durante un período largo en lugar de transversal. Aunque la Hb libre circulante es eliminada por la haptoglobina plasmática, la hemólisis crónica puede saturar el sistema de eliminación de Hb libre/heme.18 Por lo tanto, un factor protector persistente contra la hemólisis puede alterar el curso de cualquier enfermedad crónica, que está influenciada por los insultos tóxicos de la Hb libre.
En este estudio, se reveló que la edad de inicio de la enfermedad se correlacionó negativamente con la MSSS (R=-0,192, P=0,020), mientras que la edad de los pacientes se correlacionó positivamente con la MSSS (R=0,396, P<0,001). Estos resultados indican datos fiables, ya que los pacientes de EM con una edad de inicio más temprana tienen un curso de EM más leve, mientras que un proceso de enfermedad continuado a largo plazo deteriora el estado clínico y aumenta la MSSS.19 Nuestros datos, que se comentan más adelante, también son congruentes con hallazgos anteriores, que mostraban una correlación inversa entre los recuentos de glóbulos rojos y la EDSS en los pacientes con EM.6 En esta investigación actual, los dos hallazgos más significativos desde el punto de vista estadístico fueron que los niveles más altos de HbA2 se correlacionaban con niveles más altos de glóbulos rojos (R=0,357, P<0,001) y, de forma destacada, con una menor MSSS (P<0,001). Estos hallazgos pueden atribuirse a las acciones eritroprotectoras de la HbA2, que reduce la hemólisis y la posterior liberación de la Hb libre neurotóxica.
Varios datos adicionales obtenidos en este estudio actual refuerzan aún más esta hipótesis. 1) El recuento de glóbulos rojos se correlacionó negativamente con la MSSS (R=-0,180, P=0,031), apoyando la idea de que una menor hemólisis puede reducir la gravedad de la enfermedad de la EM. 2) El VCM se correlacionó positivamente con el MSSS (R=0,197, P=0,018). Los valores de VCM más elevados probablemente reflejen una eritropoyesis compensatoria frente a una mayor hemólisis crónica, ya que el VCM dentro de los límites normales se correlaciona con una producción activa de reticulocitos.20,21 3) La HbA2 se correlacionó negativamente con el RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Al igual que el VCM, el RDWsd dentro de los límites normales refleja la extensión de la eritropoyesis activa y los glóbulos rojos juveniles.22,23 Por lo tanto, una correlación negativa entre la HbA2 y el RDWsd probablemente sugiere una menor estimulación de la producción de glóbulos rojos debido a las menores tasas de hemólisis crónica en los pacientes que tienen niveles más altos de HbA2.
Dado que las δ-talasemias son clínicamente silenciosas, se asume en gran medida que la HbA2 no es funcional. Sin embargo, entre los genes de δ-globina de los primates, la tasa de sustituciones no sinónimas es mucho menor que la tasa de sustituciones sinónimas, lo que sugiere su importancia inexplorada y su conservación evolutiva.24 El locus humano del gen HBD que codifica la δ-globina está dentro del grupo de genes de β-globina en la región cromosómica 11p15.5. Otro estudio de cribado del genoma completo en países nórdicos con alta prevalencia de EM mediante la tipificación de 399 marcadores de microsatélite en 136 pares de hermanos reveló 17 regiones por encima de la importancia nominal, incluida la 11p15.5.26 La 11p15.5 es una región en la que residen importantes genes inmunorreguladores y que está sujeta a control epigenético.27 Por lo tanto, el gen HBD también puede ejercer interacciones haplotípicas con genes inmunorreguladores.
Otro hallazgo reciente es que las cadenas de Hb se expresan en el cerebro humano;28 sin embargo, actualmente no sabemos si los niveles periféricos de Hb se correlacionan con la expresión cerebral. Vivir a gran altura aumenta tanto la HbA2 como la HbF como respuestas compensatorias frente al suministro limitado de oxígeno.29,30 Recientemente hemos demostrado que la HbA2 y la HbF se correlacionan con la densidad de episodios en el trastorno bipolar, en el que la hipoxia cerebral intermitente se considera una de las etiologías.31 Además, la suma de la HbA2 y la HbF se correlaciona con la densidad de episodios de forma más significativa.31 Sin embargo, sólo la HbA2, pero no la HbF, ejerció una protección contra los episodios posparto en mujeres con trastorno bipolar que habían completado el embarazo.31 Del mismo modo, el análisis de los niveles de HbF en este estudio actual no reveló ninguna correlación entre la HbF y el SM. Esto es una prueba de que la estabilización de los glóbulos rojos subyace a la actividad protectora de la HbA2 en el SM, aunque la HbA2 también se une al oxígeno con una afinidad mayor que la Hb mayor.10
En los adultos, se producen aumentos compensatorios de la HbF en los trastornos de la cadena de globina, como la anemia de células falciformes y la β-talasemia mayor.32 Así, la inducción farmacológica de la HbF surgió como una estrategia para tratar a algunos de estos pacientes que perdieron la oportunidad del trasplante de médula debido a la hemosiderosis.32 Se descubrieron diferentes fármacos, como la hidroxiurea y el ácido valproico, como inductores de la HbF, que alivian la gravedad de la β-talasemia mayor.32 Pero estudios muy recientes han demostrado que la inducción de la HbA2 puede ser más eficaz.33 En los adultos, la HbF sólo se expresa en una pequeña fracción de las células sanguíneas (<2%), mientras que la HbA2 se expresa siempre a nivel pancelular, aunque en menor proporción.33 De hecho, la inducción genética de la HbA2 ejerció efectos terapéuticos espectaculares en ratones talasémicos.33 Por otro lado, tenemos un conocimiento muy limitado de los fármacos capaces de inducir la HbA2. Por lo tanto, los niveles de HbA2 más altos en los pacientes tratados con IFN-β1a merecen atención. Mientras que las infecciones comunes y los cánceres no influyen en la HbA2,17 sus niveles aumentan en la psoriasis y la fiebre reumática.34,35 Por lo tanto, es probable que un micromedio de citocinas diferente pueda influir de forma diferencial en la síntesis de HbA2. Dado que la HbA2 ejerce una mayor estabilidad térmica,14 las citocinas asociadas a respuestas febriles específicas pueden inducir la síntesis de HbA2. También se ha demostrado que el inhibidor de la transcriptasa inversa zidovudina, pero no el tenofovir, eleva la HbA2 y que los regímenes de tratamiento antirretroviral que contienen zidovudina mejoran el funcionamiento neurocognitivo de los pacientes con SIDA de forma más eficiente.36,37 Queda por investigar si esta eficacia está relacionada con la reducción diferencial de la carga viral o con efectos neuroprotectores adicionales de la HbA2. Es posible que se haya producido un desvío estadístico (en el modelo lineal generalizado) debido a los diferentes regímenes farmacológicos de la población del estudio. No obstante, esta limitación es inevitable, ya que las indicaciones de estos diferentes fármacos están determinadas -por directrices internacionales- según las diferentes características de la enfermedad. Por lo tanto, aunque se tuvieran en cuenta los fármacos y se añadieran al modelo lineal generalizado, seguirían produciéndose cambios inevitables debido a los diferentes endofenotipos patobiológicos de la EM. Cuando agrupamos los datos de IFN-β-1a e IFN-β-1b, las significaciones obtenidas no cambiaron (datos no mostrados), sin embargo, preferimos presentar estos grupos por separado, ya que no se puede considerar que estos dos fármacos actúen a través de mecanismos completamente iguales.
Los portadores de talasemia tienen un menor riesgo de accidentes cerebrovasculares isquémicos, lo que puede explicarse con un menor colesterol, hematocrito, viscosidad de la sangre y presión arterial debido a la hemólisis crónica.38 Recordando el hecho de que los niveles de HbA2 aumentan más del 3% en esta población, muy por encima de los niveles medios en nuestra población de estudio, una protección contra los accidentes cerebrovasculares isquémicos puede implicar también las funciones protectoras de la HbA2.
Divulgación
Los autores declaran no tener conflictos de intereses en este trabajo.
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