La reivindicación española de los territorios que hoy son Estados Unidos se basó en las hazañas de Ponce de León, Hernando De Soto y Francisco Vázquez de Coronado en el siglo XVI.San Agustín, en Florida, se estableció como un fuerte español en 1565, el primer asentamiento permanente en lo que sería Estados Unidos. Sin embargo, el impacto de este asentamiento fue escaso, ya que sirvió principalmente como campamento base para otras empresas de exploración y también como centro de los esfuerzos para convertir a los nativos de la zona al catolicismo romano. Se estableció un puñado de asentamientos españoles en zonas periféricas, pero pronto fueron presa de los ataques de los indios o de la insuficiencia económica.Los colonizadores españoles hicieron mayores progresos al otro lado del continente. En 1598, Don Juan Oñante condujo a 500 hombres desde México hacia el norte, a las tierras de los pueblos en el actual Nuevo México. Los invasores trajeron consigo un sistema de trabajo conocido como encomienda, que se había desarrollado originalmente en España. Bajo este esquema, la Corona otorgaba grandes concesiones de tierras en el Nuevo Mundo a individuos españoles favorecidos. Los concesionarios eran responsables de la protección e instrucción cristiana de los habitantes de las tierras, y estos nativos debían pagar tributo -a menudo en forma de cosechas y trabajo- al concesionario. Es comprensible que el pueblo se resintiera profundamente de todo el sistema: invasión de sus tierras, supresión de su religión, pago de tributos y lealtad forzada a un monarca extranjero. La encomienda se utilizó en toda la América española. Su aplicación difería mucho de una zona a otra, siendo relativamente benigna en algunas regiones, pero prácticamente esclavizante en otras. Un misionero español, Bartolomé de Las Casas, trató de reformar el sistema. Oñante, apasionado por los metales preciosos, emprendió una serie de exploraciones hacia el este, hasta los actuales Kansas y Oklahoma, y hacia el oeste, hasta el Golfo de California. En algunos casos, volvió sobre los pasos de Coronado y fue igualmente infructuoso en el descubrimiento de oro y plata.Se erigieron nuevos asentamientos en Santa Fe en 1609 y en la cercana Taos en 1615.Las relaciones entre los colonos y los Pueblo mejoraron a medida que cooperaban en la cría de ganado (principalmente ganado vacuno y ovino), pero un trasfondo de resentimiento siguió siendo fuerte. En 1680 estalló una gran revuelta bajo el mando del líder nativo Papé. Cientos de personas murieron en ambos bandos y el orden no se restableció hasta 1692. Cuando el siglo XVII llegaba a su fin, los administradores coloniales españoles se dieron cuenta de que, dada su condición de minoría en muchas partes de Nueva España, era necesario reformar la política. En los años siguientes, se permitió a los Pueblo reanudar la práctica de su religión, poseer tierras y liberarse de los trabajos forzados.Desde el punto de vista material, las empresas españolas en las porciones del norte de su reino tuvieron mucho menos éxito que las del sur.
Ver Mapa de la América española.
Ver también Tabla de tiempos de las guerras indias.