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ディスカッション

唾液腺癌の原因は確定していない。 いくつかの要因が病因として示唆されており、すべての唾液腺がん13と電離放射線、および耳下腺がんの家族性素因14がある。 しかし、因果関係の証明はまだ確立されておらず、ほとんどの唾液腺癌の病因を決定することはできない。 我々は、原発性唾液腺腫瘍を有する患者において、腺上皮から生じる悪性二次原発腫瘍の発生率が増加していることを観察した。 我々の患者が、頭頸部粘膜悪性腫瘍で典型的に発生する肺の二次原発を発症しなかったことは、指摘に値する15-18。 耳下腺の原発性悪性腫瘍（リンパ腫を除く）の患者さんのうち、5/50人（10％）に胃癌陽性の家族歴が記録されていますが、これは欧米諸国の一般集団における全悪性腫瘍の1.5％に相当します19。 このことは、唾液癌と胃癌の共通の素因を示すかもしれないので、確認するためにさらなる研究を必要とする非常に印象的な観察であると思われる。 我々のシリーズでは、唾液腺癌は患者の親族の間で発生しなかったかもしれない。なぜなら、唾液腺癌は、感受性の高い被験者においても胃癌よりはるかにまれだからである。一方、胃癌の家族性素因は、長い間、仮定されてきた20 21。 一方では良性の組織型はそれほど多くなく、病理組織学的な問題は緊急性が低いとすれば、他方では悪性病変の組織診断が重要なポイントになる。 原発性悪性唾液腺の組織型は、主に臨床的侵襲性の基準に基づいて、古典的に高悪性度と低悪性度に細分化されてきた。 いくつかの組織型（粘表皮癌など）は、高悪性度または低悪性度のいずれにもなりうるが、他の組織型については、悪性度は常に同じである（腺様嚢胞癌は常に高悪性度とみなされる）。 Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）が報告したシリーズ9 10 22-24では、比較的頻度の高い6つの組織型が唾液腺悪性腫瘍の95％以上を占めている。 残りの5％の原発性唾液腺悪性腫瘍は、少なくとも他の10種類の上皮性組織型と、いくつかの間葉性組織型のまれな組織型に言及することが可能であると考えられる。 唾液腺がんの全体的な低発生率を考慮すると、これらの組織型のそれぞれは非常にまれであり、この特定の分野での経験がしばしば限られている病理組織学者にとって診断が非常に困難となる可能性がある。 本シリーズで遭遇した様々な組織型の分布は、MSKCCの大規模シリーズおよび文献に報告されているデータと比較した場合、発生率に著しい差があることを示している。 これらの違いは、疫学的なものである可能性もあるが、様々な病理組織医の読影に関連している可能性もある。上述の診断の難しさや、我々のシリーズにおけるSCCの予後が腺様嚢胞癌よりも悪いといったいくつかの側面から、我々は病理組織学的検査の主観性が基本的に関与していると仮定している。 そのため、2005年に当院に「集学的頭頸部腫瘍委員会」が設立されたのを機に、唾液腺や頭頸部の他の部位の検体はすべて、研究対象の病態に関心があり、当グループに参加して経験を積んでいる同じ病理医に依頼するようになりました。

耳下腺は、転移細胞を集めることができる実質内リンパ節（5～7個）を持つ唯一の唾液腺である。 触診または画像診断による原発性耳下腺腫瘍との鑑別は困難な場合がある。 したがって、侵攻性の増殖を伴う腫瘤は、最も頻繁に皮膚扁平上皮がん（SCC）およびメラノーマ25からのリンパ節転移による二次性腫瘍、または血液悪性腫瘍、特にリンパ腫に関連している可能性がある。 耳下腺のリンパ腫は、腺内のびまん性リンパ組織から発生し（節外リンパ腫）、特にシェーグレン病において記述されている26。 これらの非唾液性悪性腫瘍はすべて、主に唾液性であるかのように外科的一次治療を受けることが多い。臨床歴が明確でない場合、手術標本の組織学的報告前に診断を確定できないことがあるからである。 従って，少なくとも耳下腺の腫瘤が二次性であることを疑うには，十分な病歴聴取が基本となる。 とはいえ、手術前に悪性腫瘍のリスクを評価することは必須であり、それは予後に影響し、特に固形悪性腫瘍では顔面神経の犠牲が必要な場合があるため、術者の姿勢に影響する。 したがって、悪性腫瘍の疑いがあれば、インフォームドコンセントは変更され、いわゆる「組織学的驚き」に関する法的論争を回避することができるのである。 私たちの意見では、組織学的不意打ちは極めて稀であるべきである。少なくとも悪性腫瘍が疑われることはほとんどあり、私たちは、術前に悪性腫瘍が疑われなかったにもかかわらず、4例（約6％）の組織学的不意打ちを経験しただけである。このうち2例は術中であり、神経の剥離（いずれにしても保存）に問題が生じたためであった。 surpriseを避けるには、十分なアナムネシス、身体所見、画像診断、FNABが必要である。 固定性の硬い腫瘤は悪性の可能性が高い。NCCNによる頭頸部癌の管理ガイドラインでは、腫瘤＜2180＞4cm、または深部葉からの発生など、いくつかの疑い基準を提示している8。 深部葉に由来することは、おそらく実際に悪性の疑い基準であり、今回紹介したシリーズでは、深部葉腫瘤の頻度は良性腫瘤（約10％）よりも悪性（35％）で明らかに高く、これは最近の別の研究でも確認されている21。 耳下腺腫瘤の最初の臨床観察では、神経機能の低下（悪性耳下腺腫瘍の10〜20％）や顔面痛（10〜15％）などの症状や徴候が、悪性腫瘍に対する関心を大いに高める22 27. 我々のシリーズでは、顔面欠損は文献で報告されているデータとほぼ同じ頻度（19％）であったが、顔面痛は明らかにまれである（4％）。 画像診断は、大きさ、発生部位、身体検査で評価することが困難な隣接構造物（副咽頭間隙など）への浸潤を明確にするのに役立ちます。 悪性腫瘍が疑われる症例におけるFNABによる細胞診の役割についてはまだ議論があり、我々のグループでもすでに検討している3;4。 これは完全に正しいとは言えず、FNABはしばしば有用であると私たちは考えている。

• 陽性であれば、悪性の疑いがほぼ確定し（特異度が高い）、外科的処置や場合によっては顔面神経の再建処置を計画できるだけでなく、何よりも顔面神経の管理について十分なインフォームドコンセントが得られるからである。

• 患者の特徴（全身状態不良）だけでなく、腫瘍の特徴（播種性疾患）により手術の適応がない場合、耳下腺病変のFNABによる診断が重要になる。

• FNABレポートでリンパ腫が明らかになるか示唆されれば、診断と治療の道は根本的に変わり、耳下腺切除を回避できるかもしれません。

しかし、手術を受けた患者のみを含むこのシリーズは、手術を回避する可能性を提供することが最も有用な役割であるFNABの有効性を評価する適切なモデルとは言えません。 さらに、高悪性度腫瘍の患者の24％がこの所見を示したのに対し、低悪性度病変の患者ではわずか2％であった。 さらに、臨床的に頸部陰性であったが、選択的頸部郭清を受けた患者群では、高悪性度腫瘍の49％、低悪性度腫瘍の7％が組織学的に陽性であることが判明した22 28。 我々のデータでは、頸部転移の問題はそれほど重要ではないと思われる。我々のシリーズでは、13例のcN0症例でpN+（7.7%）のみ予防的頸部郭清を行い、局所再発による治療失敗例はなかった。 高リスク症例(上記とNCCNガイドラインで定義)への頸部照射は、ほとんどの唾液腺癌の局所制御には十分と思われ、非切除例では、手術床に照射する場合、頸部にも予防照射を行った。

様々な研究から、手術と補助放射線療法を行ったIII / IV期・高悪性度病巣は、手術単独より局所領域制御と生存率が良い傾向にあることが確認され29 30 、これは国際ガイドライン8 でも確認されている。 この観察は、特に耳下腺深層葉の悪性腫瘍に適していると思われる。なぜなら、これらはしばしば腺実質にほとんどあるいは全く囲まれていないため、最高の外科技術でさえ、in situ組織学的残存腫瘍組織を残す高い確率で腫瘍の核出しが中心となっているのである。 そのため、中悪性度、高悪性度、腺様嚢胞性腫瘍で、切除断端が近接または陽性、神経・神経周囲浸潤、リンパ節転移、リンパ管・血管浸潤、IV期、深葉唾液腺悪性腫瘍の場合は、放射線治療＋化学療法を行っています。

特に腺様嚢胞癌と悪性混合腫瘍の患者さんでは、遠隔転移のために疾患特異的生存期間が長年にわたって減少し、耳下腺悪性腫瘍の約20％で報告されており、主に高グレードで、予後不良の予測因子である22。 特に、腺様嚢胞癌では40％、悪性混合腫瘍では26-32％がこの特徴を示している9 10。 これらの病変では、遠隔転移の部位はすべて肺であることが多い。 我々のシリーズでは、唾液組織から発生した悪性腫瘍患者の10％に肺転移が認められ、遠隔転移は局所再発と同じくらい頻繁に失敗する原因である。 しかしながら，遠隔転移は必ずしも終末期ではない可能性があり，特に腺様嚢胞癌の場合，原疾患の治療を必ずしも否定するものではない。 我々のシリーズでは、3名の患者さんが転移を認めたまま生存しており、そのうち1名の腺様嚢胞癌の患者さんは肺の再発の診断から2年後に生存しています。

全体として、耳下腺癌の予後は、顎下腺病変の予後よりも良好である。 5年生存率は前者で50～81％、後者で30～50％と報告されている22。 本シリーズでは、耳下腺の原発性唾液腺がん患者の5年全生存率と5年疾患特異的生存率は、それぞれ72％と89％であった。 過去のいくつかの調査では、進行期、高い組織学的グレード、顎下部の位置が予後不良であることが示され、さらに組織学的特徴の違いが自然経過に影響を与えることが報告されている9 14 23 31-34. 我々のシリーズでは、病理組織学的診断が困難であったこと、また、我々の施設に病理組織学的診断の専門家がいなかったことが原因であると思われるが、組織型は予後に有意に影響しない。 第7神経浸潤と組織標本における陽性/close marginsは、我々のシリーズにおいて、診断時に生存率の有意差と関連する唯一の臨床パラメータである。 特に、診断時の第7神経臨床的関与は最も有意な予後マーカーであり（図4、Log-Rankでp=0.006）、文献上のデータのほとんどと一致している35 36.

神経を保存しようとすると、時に顕微鏡的（あるいはマクロ的）疾患を残すことになるので、陽性/close marginsの重要性は、神経犠牲の適応を拡大することになるのかもしれない。 しかし，顔面神経（および他の重要な構造物）を自由に切除するような「破壊的」な態度は，もはや外科哲学を支配していない。 むしろ、組織学的病変を管理するために術後放射線療法に依存し、遠隔転移の可能性を考慮すると、剥離が困難な明らかな悪性腫瘍の場合に、機能している顔面神経を犠牲にすることに多くの外科医が消極的になっているのである。 我々の結果をより詳細に分析すると、ここ数年、同意を得つつあるこの外科的ミニマリズムの形態に共感するようになった。 なぜなら、我々のシリーズで最も重要な予後因子であるVII神経の臨床的病変は、常にこの構造の切除を必要とし、これは明らかに予後を改善するのに役立たなかったからである。

現在、神経を剥離する際の最悪の問題は、特に良性の組織型を考慮すると、文献上の他のシリーズと同様に、本シリーズでも多形腺腫の多結節再発に遭遇している6 37 38. 実際、永久的な顔面機能障害の発生率は、悪性腫瘍に対する神経温存手術の症例（3.7％）よりも多形腺腫の再発の症例（8.3％）で顕著に高くなっている。 これらの症例では、良性疾患に対する手術後に顔面神経麻痺が生じる可能性があることを患者に説明し、十分なインフォームドコンセントを得ることが術者にとっての最大の防御になると考える。 この事象は、多形腺腫に対する広範な手術（少なくとも表在性の耳下腺切除術）を支持する主な論拠となる。 一方、このような症例に放射線照射を行うことは、その後の手術をより複雑にする可能性があり、臨床効果に関する有意なデータがないため、有用とは考えていない37 39.

悪性腫瘍で断端陽性で手術した患者のほとんどは、神経を犠牲にした耳下腺全摘術を受けており、断端の問題に対する解決法とはなっていない。 実際，病理組織学的報告で確認されるように，切除断端は他の構造物の侵襲により通常耳下腺の外側にあることが判明しており，おそらく顎外構造物に対してより積極的な姿勢が正当化され，おそらくより頻繁に再建的手法に頼ることになるであろう。