Herpesvirus and AD
Itzhaki たちは HSV1 の脳感染をアルツハイマー病の危険因子として初めて同定した 。 認知的に健康な高齢者やAD患者の死後の脳組織には、高い割合でHSV1のDNAが検出される。 AD患者血清のHSV1特異的中和能は、Immunoglobulin G3（IgG3）が大量に存在する場合でも低下する。 IgG3はHSV1が免疫応答を回避する能力を打ち消すのに重要な役割を果たしていることから、これらのデータは、ADにおけるHSV1の病原的役割の仮説を補強するものである。 HSV1の脳への感染がADの発症に重要であることは、アポリポ蛋白E（APOE）-ε4トランスジェニックマウスを用いた研究でも裏付けられており、HSV1感染動物では行動および病態に著しい変化が見られた。 ウイルスの再活性化を繰り返すと、新皮質と海馬におけるAD分子バイオマーカーの集積が進行し、認知障害の増加と相関し、7回の再活性化で不可逆的になった。 HSV1は、in vitroおよび動物モデルにおいて、非感染細胞上清と比較してAβ42のアミロイド形成を著しく促進し、ADのアミロイド斑の主要構成要素であるAβ42の凝集を触媒した . HSV1のin vitro感染は、神経毒性のあるAβの前駆体であるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）のプロセシングと分布に複数のメカニズムで影響を与えることが示されている。 HSV1感染における最も初期のイベントである神経細胞膜へのウイルスの結合でさえ、APPのリン酸化とAβの蓄積を促進することが示されている。 ADタンパク質の特徴的な凝集は、ウイルスの侵入と輸送を促進するメカニズムから間接的に生じるように思われるが、HSV1は、ウイルスタンパク質ICP34.5（感染細胞タンパク質34.5）の作用により、オートファジーの開始における重要タンパク質であるBeclin-1と結合してオートファジー処理を直接阻害することも知られている . 最近、あるレトロスペクティブなコホート研究が、HSV感染と認知症との関連およびそのリスクに対する抗ヘルペス薬の効果について調査した。 著者らは、合計33,448人の被験者を登録した。 その結果、HSV感染者コホートにおける認知症発症のハザード比は、非感染者コホートと比較して2.564であった。 また、HSV感染者では、抗ヘルペス薬による治療により、認知症発症のリスク低減が認められました（HR：0.092）。 この考えは、現在、HSV1または2陽性の軽度AD患者130人を対象に、バラシクロビルを毎日投与することで認知機能の低下が遅くなるかどうかを評価する第2相試験で検証されている（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03282916）＜5032＞＜5770＞ 晩発性認知症の病因にヘルペスウイルスが関与しているという最近のある研究は、AD研究においても大きな関心を呼んでいる。 Readheadらによる研究では、AD患者の死後組織サンプルの複数の脳領域において、HHV6AとHuman herpesvirus 7（HHV7）のRNAレベルおよびHHV6AのDNA量が対照群と比較して増加し、この増加がアミロイド斑、神経原線維変化密度、臨床的認知症評価と相関していると計算戦略によって決定された。 また、Aβ前駆体タンパク質処理の制御因子の発現を調節する遺伝子の相対的リスクは、ウイルスの存在量と相関していた。 なお、これらの観察では、Itzhakiらの初期の研究で示されたADの危険因子であるHSV1感染との関連は検出されなかった 。 同様に、エプスタイン・バー・ウイルス（EBV）の存在も検出されなかった。これは、AD患者の末梢血白血球および脳試料から分離したDNAを解析したLinらの結果とは対照的であった 。 HSV1、EBV、HHV6のDNAが検出されたが、サイトメガロウイルス（CMV）のDNAは検出されなかった。 興味深いことに、HHV6は対照群の40％に対してAD患者の70％の脳で検出され、HSV1は両者で高いレベルで検出された。 Carboneたちは、末梢血単核細胞の23%にHHV6を見出したが、対照群では4%であった 。 5032>
Jeong and LiuはReadheadらが得た結果にいくつかの異論を見出した。 特に、Readheadらが採用した定量的手法は、今回分析したような疎なデータセットには不適切であると主張した。 彼らは、脳サンプル中のウイルスRNAおよびDNAの発現レベルが極めて低いため、検出限界の問題があることを指摘し、この発表はADとウイルス量の関連性を証明するものではないとしている。 同様に、Agostiniらは、HHV6に対する体液性免疫反応とADおよび無記名性軽度認知障害（aMCI）との関連を観察することができなかった。 Westmanらは、AD患者のHHV6 IgG反応性が健常対照者と比較して有意に低いことを見出したが、HSV、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、CMV抗体レベルには両群間に差はなかった . 末梢血単核細胞の分析では、AD患者と健常者のPBMCにおけるHHV-6のDNAレベルは同程度であった。 最近、ChorltonはReadheadと同僚の結果をin silicoで解析した結果を報告した。 著者は、Readheadらが用いた修正ViromeScanは、ウイルス読み取り数を大幅に過大評価し、ほとんどの場合（ウイルス読み取り数の多い30サンプルのうち28サンプル）、おそらく存在しないはずのウイルス読み取り数を同定していることを明らかにした。 シミュレーションの結果、この代替法は感度が高く、Readheadらの方法は非常に非特異的であることがわかった。 1つはMount Sinai Brain Bankの301の死後脳サンプル、もう1つはReligious Orders StudyとRush Memory and Aging Projectの600の脳サンプルから得られたデータであった。 両コレクションとも、AD患者および健常対照者の脳を含んでいます。 このアルゴリズムは、大量のヒトの塩基配列データを調べ、118種類のウイルスを含む微生物の塩基配列を抽出するために設計されています。 例えば、Religious Ordersグループでは、HHV6AはADと確認された173人の脳のうち1人と、年齢をマッチさせた158人の対照者のうち1人からしか検出されなかった。 EBVやその他のヘルペスウイルスを含む他のウイルスのスクリーニングも、疾患脳と対照脳との間に有意差は認められなかった。 この結果は、708個の健康または病気の脳サンプルから抽出されたHHV6AまたはHHV6BウイルスDNAについても確認された。 その結果、ADのサンプルと対照群との間に有意な差は認められなかった
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